3.2.2. AL-амилоидоз

Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A - не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)

- Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIA стадиями - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**, #циклофосфамида**, #дексаметазона** - DaraVCd (описание режимов - см. приложение А3.2) [63, 109, 113].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Эффективность данного протокола подтверждена в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным AL-A на I-IIIА стадии. Даратумумаб** вводили подкожно. Частота гематологического ответа составила 92%, в том числе полная и очень хорошая частичная ремиссия - 79%. У 42% пациентов наблюдали сердечный ответ, у 54% - почечный ответ на терапию [113].

Результаты терапии AL-A на IIIB стадии остаются неудовлетворительными. Для этой когорты пациентов проводится открытое многоцентровое исследование II фазы EMN 22 по применению #даратумумаба** в монорежиме. #Даратумумаб** вводили в монорежиме: внутривенно (16 мг/мл) или подкожно в фиксированной дозе 1800 мг еженедельно во время циклов 1 - 2, раз в две недели для циклов 3 - 6 и один раз в 4 недели далее [114].

По предварительным данным у 71% больных с впервые выявленным AL-A на IIIB стадии был получен гематологический ответ, в том числе в 52% случаях ПР и ОХЧР. Общая выживаемость в течение 12 мес составила 53%. Возможно применение протокола Dara VCd c редукцией доз [114].

- Пациентам с впервые диагностированным AL-A - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - рекомендуется лечение по одной из программ с включением #бортезомиба** - VCd, VMd, Vd (описание режимов - см. приложение А3.2) [63, 109, 115, 116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: эффективность бортезомибсодержащего режима VCd в лечении первичного AL-A подтверждена в крупных проспективных наблюдательских исследованиях [20, 113]. Гематологический ответ наблюдается у 65 - 75% больных. Полного и очень хорошего частичного ответа достигают 50% пациентов. Улучшение функции органов наблюдается в 27 - 30% случаев. Продолжительность лечения по схеме VСd составляет 6 - 8 циклов.

С целью уменьшения побочных эффектов #бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение #бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития полинейропатии. Пациентам с III стадией AL-A (Revised Mayo Clinic System) рекомендовано начинать терапию с введением #бортезомиба** в дозе 1 мг/м² 1 раз в неделю с повышением дозы при хорошей переносимости. Применение #бортезомиба** следует избегать у пациентов с нейропатией (периферичeской и автономной) [63, 109]. Доза #циклофосфамида**, как правило, не превышает 300 мг/м² в неделю. При желудочковых нарушениях ритма и задержке жидкости более 3% от массы тела дозу #дексаметазона** снижают в два раза (до 20 мг) [109].

Гематологический ОхЧО должен быть достигнут после 4-го курса терапии или ранее. При меньшей степени ответа показана смена терапии. Определение содержания СЛЦ следует выполнять после каждого курса терапии и далее, после ее окончания, каждые 3 мес. При отсутствии положительной динамики показан переход на вторую линию терапии [108, 109].

Открытое рандомизированное исследование III фазы показало преимущество протокола VMd, по сравнению с Md в лечении пациентов с впервые диагностированным AL-амилоидозом. Преимущество было доказано по частоте общего гематологического ответа (79% и 52%), полной и очень хорошей частичной ремиссии (64% и 39%), а также общей выживаемости. Рекомендовано проведение 6 - 8 циклов терапии [116]. По некоторым данным, режим VMd более предпочтителен при t(11;14) и 1q21 [25, 26].

Дозу #мелфалана** снижают на 50% при СКФ < 30 мл/мин. На терапии VMd гематологический ответ (как минимум ЧР) должен быть достигнут после 3-го курса. При отсутствии гематологического ответа следует начать вторую линию терапии [83, 109].

- Пациентам с впервые диагностированным AL-A - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендуется лечение по программе Md (описание режимов - см. приложение А3.1) [63, 117].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с впервые диагностированным AL-A - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - при отсутствии поражения сердца в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd, RCd) (описание режимов - см. приложение А3.2) [63, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: эффективность и безопасность режима RCd в лечении AL-A оценивали в исследованиях II фазы. Гематологический ответ был достигнут у 46 - 60% больных, клинический (органный) ответ - в 46% случаев [118, 119]. Однако отмечены случаи ухудшения функции почек и сердца [120, 121]. В этой связи препарат следует применять осторожно, под тщательным мониторингом. Стартовая доза #леналидомида** не должна превышать 15 мг [93, 108].

По мнению некоторых экспертов, больным AL-A c поражением сердца не следует использовать леналидомидсодержащие программы в качестве первой линии терапии [120].

Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A, кандидатов на ВДХТ с последующей ауто-ТГСК

- Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 - 70 лет при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей ауто-ТГСК [63, 110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендации European Hematology Association (EHA) и International Society of Amyloidosis (ISA) по высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК при AL-А [110]

Показания для выполнения высокодозной консолидации:

- возраст менее 70 лет;

- поражение жизненно важных органов;

- фракция выброса левого желудочка 40%, NYHA класс <III;

- сатурация кислорода при дыхании атмосферным воздухом 95%;

- систолическое АД в положение лежа 90 мм.рт.ст.;

- функциональный статус по классификации ECOG 2;

- прямой билирубин < 2 мг/дл;

- NT-proBNP < 5000 пг/мл;

- Тропонин I < 0,1 пг/мл, тропонин Т < 0,06 пг/мл.

Комментарий: При соблюдении противопоказаний к высокодозной химиотерапии трансплантат ассоциированная летальность составляет 4 - 7% [122, 123]. По данным клиники Mayo 15-летняя ОВ у пациентов после ауто-ТГСК составила 30%, и была существенно выше при достижении полной ремиссии (19.3 лет), по сравнению с пациентами с меньшей степенью гематологического ответа (19,3 и 5 лет соответственно) [124]. Поддерживающая терапия больным AL-A не рекомендуется [125].

Индукционный этап терапии

Большинство экспертов считают целесообразным проводить индукционный этап перед ауто-ТГСК всем пациентам AL-A, особенно в случаях невозможности выполнить ауто-ТГСК немедленно [63, 93].

- Пациентам с впервые выявленным AL-A рекомендуется перед выполнением ауто-ТГСК рекомендуется индукционный этап терапии [63, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIа стадиями - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**/#циклофосфамида**/#дексаметазона** - DaraVCd (описание режимов - см. приложение А3.2) [63, 84, 109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65 - 70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется 4 - 6 курсов комбинированной терапии, включающей #бортезомиб/ #циклофосфамид** и #дексаметазон** - (VCd) [63, 84, 109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65 - 70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелой органной дисфункции, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, при противопоказании к назначению #бортезомиба** в качестве индукционной терапии рекомендована терапия с применением #леналидомида**: #Леналидомид**/#дексаметазон**(Rd), #леналидомид**/#циклофосфамид**/#дексаметазон** (RCd) (описание режимов - см. приложение А3.2) [63, 84, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Пациентам, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, при противопоказании к назначению #бортезомиба**, а также при недостаточном ответе на индукционную терапию бортезомибсодержащими режимами (не достигнута ОхЧР после 4 циклов) рекомендуется применять 2-ю линию терапии на основе #леналидомида**.

Применение #леналидомида** может сопровождаться резким нарастанием NT-proBNP, что сопряжено с риском внезапной смерти. В этой связи леналидомидсодержащие программы следует применять только в случаях неэффективности (или недостаточной эффективности остальных режимов терапии) под тщательным мониторингом NT-proBNP и других параметров функции сердца [120]. Стартовая доза #леналидомида** составила 5 мг c с возможным постепенным повышением до 15 мг. Поскольку #леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор ауто-ТГСК целесообразно выполнять после 4-го леналидомидсодержащего курса.

Трансплантационный этап

Для минимизации риска токсичности рекомендуется проводить сбор периферических стволовых клеток при стабильном кроветворении. Рекомендуемое количество CD34+ клеток для пациентов с AL-A составляет не менее 5 x 10⁶ клеток/кг [110]. В качестве предтрансплантационного кондиционирования применяется #мелфалан** в дозе 140 - 200 мг/м2. При СКФ > 50 мл/мин и возрасте пациентов младше 65 лет мелфалан применяют в дозе 200 мг/м², при СКФ < 30 мл/мин - в дозе 140 мг/м². Пациентам в возрасте 65 - 70 лет или при СКФ 30 - 50 мл/мин решение о дозе мелфалана принимают индивидуально [63]

- Больным AL-A поддерживающая терапия не рекомендуется [125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: в настоящее время не доказано преимущество поддерживающей терапии #бортезомибом** или #леналидомидом** у больных с впервые диагностированным и рецидивирующим AL-A [125]. Однако при сочетании AL-A и ММ поддерживающая терапия после ауто-ТГСК проводится в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ММ [82].

Лечение IgM первичного амилоидоза

- Больным IgM AL амилоидозом с лимфоидным клоном рекомендуется терапия #ритуксимабом** в сочетании с #бортезомибом**, #бендамустином**, #дексаметазоном** или #преднизолоном** - RitVd, RitBe, а также #бендамустина** в сочетании с #преднизолоном** - BeP (описание режимов - см. приложение А3.2) [126 - 130].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: в настоящее время недостаточно доказательств, обосновывающих выбор терапии при IgM AL амилоидозе. Глубокий гематологический ответ (ПР и ОхЧР) отмечается редко, лишь у 14 - 22% [127, 128].

- Больным IgM AL амилоидозом с плазматическим клоном рекомендована терапия #мелфаланом** и #дексаметазоном**, бортезомибсодержащими программами - Md, Vd, VCd, VMd (описание режимов - см. приложение А3.2) [113, 115, 116, 117].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).