Понатиниб

- Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий, наличие тромбозов в анамнезе - продемонстрирована повышенная вероятность развития артериальных окклюзий [42].

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК как с индукторами, так и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT [43].

- Рекомендуется выбор ИТК при терапии ХМЛ с учетом мутаций гена BCR::ABL1 по результатам молекулярно-генетического исследования точечных мутаций гена bcr-abl (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме) [44 - 50].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: мутации BCR::ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR::ABL1 необходимо исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК. Исследование точечных мутаций BCR::ABL1 может быть выполнено методом секвенирования по Сэнгеру или методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Наиболее часто встречающиеся мутации могут быть также определены при помощи аллель-специфичной ПЦР. Следует отметить, что чувствительность данных методов существенно различается и составляет 15% - 20% для секвенирования по Сэнгеру, 2 - 3% для высокопроизводительного секвенирования [ELN 2020] и 1% для аллель-специфичной ПЦР

Выбор ИТК в зависимости от выявленных мутаций BCR::ABL1:

- F317L/V/I/C, T315A-нилотиниб**, бозутиниб**, асциминиб или понатиниб

- V299L - нилотиниб**, асциминиб или понатиниб

- Y253H, E255V/K, F359V/I/C - дазатиниб**, бозутиниб**, асциминиб или понатиниб

- T315I - асциминиб или понатиниб

Терапия ИТК 1-ого и 2-ого поколения (иматиниб**, нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) малоэффективна при наличии мутации T315I [50, 51]. При выявлении данной мутации рекомендуются терапия ИТК 3-его поколения понатинибом или STAMP-ингибитором асциминибом. [107, 108, 109, 110]

- При невозможности переключения на понатиниб или асциминиб взрослым пациентам рекомендован поиск HLA-идентичного донора и выполнение аллоТГСК [52 - 54].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: До выполнения аллоТГСК или переключения на ИТК, потенциально эффективных при наличии мутации T315I, возможно продолжение терапии препаратом, который обеспечивает максимальный клинический эффект (сохранение ПГО, хорошая переносимость)

Таблица 5. Дозы нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** для взрослых пациентов с ХМЛ (см. соответствующие тезисы-рекомендации).