3.3 Медикаментозное лечение

- Пациентам с СРК при наличии жалоб на боли в животе рекомендуется назначение спазмолитиков (АТХ A03 Препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта) для купирования болевого синдрома [38].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Эффективность данной группы препаратов в сравнении с плацебо (58% и 46% соответственно) подтверждена в метаанализе 29 исследований, в которых приняли участие 2333 пациента. Показатель NNT (количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться положительного результата у одного больного) при применении спазмолитиков оказался равным 7 [38].

Например, высокая эффективность была отмечена при применении гиосцина бутилбромида, пинаверия бромида, отилония бромида (NNT от 3 до 4,5) [39, 40]. По данным отдельных исследований назначение некоторых спазмолитиков (АТХ A03 Препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта) (например, мебеверина**), наряду с уменьшением боли в животе приводит к достоверному улучшению качества жизни пациентов с различными вариантами СРК [41]. Также мебеверин** обладает высоким профилем безопасности и хорошо переносится при длительном применении [42]. Спазмолитическое действие отилония бромида обусловлено его способностью влиять на транспорт ионов кальция через мембраны клеток гладких мышц пищеварительного тракта, а также блокировать кальциевые каналы, мускариновые и тахикининовые рецепторы. Кроме того, являясь антагонистом тахикининовых рецепторов, отилония бромид снижает висцеральную чувствительность [43]. В рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях продемонстрирована эффективность отилония бромида в отношении уменьшения выраженности симптомов заболевания (абдоминальная боль, вздутие живота) и профилактики их рецидивирования [44].

В целом, по данным различных авторов, уровень исследований, в которых подтверждалась эффективность данной группы препаратов, колеблется от 1 до 3, уровень практических рекомендаций - от категории A до C [45].

Гиосцина бутилбромид у детей: назначается с 6 лет - таблетки: по 10 - 20 мг - 3 - 5 раз/сут. Препарат не должен применяться ежедневно более 3 дней без консультации врача.

Пинаверия бромид не рекомендуется применять у детей в возрасте до 18 лет.

Отилония бромид противопоказан у детей в возрасте до 18 лет.

Пациентам с СРК рекомендуется прием комбинации спазмолитика и пеногасителя (АТХ A03AX58 Алверин в комбинации с другими препаратами) - алверин+симетикон (60 мг и 300 мг в капсуле, соответственно) для уменьшения выраженности абдоминальной боли [46, 115].

Для взрослых - Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Для детей - Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Эффективность препарата для уменьшения выраженности боли в животе была продемонстрирована в рандомизированном двойном-слепом контролируемом исследовании с участием 412 пациентов с СРК, которые принимали препарат или плацебо 3 раза в день на протяжении 4-х недель. Согласно результатам оценки самочувствия по визуально-аналоговой шкале, выраженность абдоминальной боли у пациентов основной группы была достоверно ниже, чем у принимавших плацебо пациентов (p = 0,047) [46].

У детей алверин+симетикон разрешен с 14 лет.

- Взрослым пациентам с СРК рекомендуется назначение мебеверина** для купирования болевого синдрома [47]. Детям #мебеверин** может быть селективно назначен при отсутствии эффекта от других вмешательств [138].

Для взрослых - Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Для детей - Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: #Мебеверин** может применяться при СРК у детей с возраста 6,5 лет в дозе 135 мг 2 раза в день в течение 4 недель [138].

- Взрослым пациентам с СРК рекомендуется назначение антидепрессантов для уменьшения боли в животе [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в том случае, когда назначение спазмолитиков оказывается неэффективным для лечения боли в животе, рекомендуется назначение неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов (АТХ: N06AA) [50]. К данной группе относится амитриптилин**, - одобренный FDA препарат для лечения депрессии у взрослых. У детей препарат противопоказан до 18 лет. К показаниям, по которым #амитриптилин** может быть назначен за рамками данного заболевания, относится, в том числе, синдром раздраженного кишечника [51]. У взрослых #амитриптилин** продемонстрировал эффективность в поддерживающей дозе - как 10 мг один раз в сутки, так и 75 мг перед сном длительно [52]. Поддерживающая доза в 75 мг достигается путем еженедельного повышения первоначальной дозы #амитриптилина** (25 мг) на 25 мг [53]. Уменьшение клинических симптомов может отмечаться в течение первых 4-х недель лечения, но для достижения максимального эффекта может потребоваться 8 недель.

Лечение неселективными ингибиторами обратного захвата моноаминов может принести пользу пациентам с сопутствующими нейропатиями, фибромиалгией, рецидивирующей мигренью или психическими заболеваниями, учитывая их эффективность при данных нозологических формах [54].

При назначении данной группы препаратов могут возникать такие побочные эффекты как сухость во рту, сонливость сердцебиение, однако, при проведении плацебо-контролируемых исследований наличие побочных эффектов не приводило к достоверно более частой необходимости их отмены в сравнении с плацебо [48].

Формирование лекарственного курса предполагает индивидуальную титрацию, когда каждое увеличение дозы осуществляется один раз в неделю и обусловлено недостаточной эффективностью в отношении боли в животе. Дозу можно увеличить в зависимости от динамики симптома, хотя увеличение дозы свыше 50 мг в сутки может привести к более высокой частоте развития нежелательных явлений. Формирование устойчивого терапевтического эффекта реализуется в течение двух - четырех недель. Затем, рекомендуется не менять дозу, на которой сформируется ремиссия, в течение трех месяцев, прежде чем будет предпринята попытка отмены лекарственного курса [55].

В группе пациентов, получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) не было выявлено достоверной динамики боли в животе в сравнении с исходным уровнем [48]. Сходные данные о низкой эффективности СИОЗС приводятся также в более ранних публикациях [49].

Тем не менее, согласно Римским критериям IV пересмотра, для уменьшения боли в животе могут назначаться такие антидепрессанты как #пароксетин** 10 - 40 мг в сутки; #сертралин** 25 - 100 мг в день; #циталопрам 10 - 40 мг в сутки [3].

- Детям с СРК рекомендуется с осторожностью назначать антидепрессанты (строго под наблюдением врача-гастроэнтеролога и врача-психиатра) в случае наличия тяжелых симптомов, значительно влияющих на качество жизни, сопровождающихся значительными психологическими сопутствующими заболеваниями - с целью купирования болевых ощущений [115].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: после консультирования, предоставленного пациенту и его семье может быть назначен #амитриптилин** 10 мг/сут для пациентов с весом < 35 кг или 20 мг/сут для пациентов > 35 кг в течение 4 недель [139]. Следует отметить, что необходимы дальнейшие исследования по применению антидепрессантов при СРК у детей.

- Пациентам с СРК рекомендуется назначение лоперамида** для купирования диареи [56, 115].

Для взрослых - Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Для детей - Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Снижая тонус и моторику гладкой мускулатуры ЖКТ, лоперамид** улучшает консистенцию стула, уменьшает количество позывов на дефекацию, однако, не оказывает существенного влияния на другие симптомы СРК, в том числе на абдоминальную боль. В связи с отсутствием проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ) по сравнению лоперамида** с другими антидиарейными средствами (АТХ A07 Противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противомикробные препараты), уровень доказательности эффективности приема лоперамида** относится ко 2 категории, уровень практических рекомендаций некоторые авторы относят к категории A, некоторые к категории C [39].

Лоперамид** не предназначен для применения у детей до 6 лет. Детям с СРК старше 6 лет - возможно селективное применение препаратов, снижающих моторику желудочно-кишечного тракта (лоперамида**) (рутинно не назначается), при этом следует уточнить, нет ли связи диареи с пищевым триггером (например, лактозой, сорбитолом), кроме того, наличие 3 эпизодов жидкого стула в день у ребенка в течение более двух недель подряд следует расценивать как тревожный симптом, который требует проведения обследования на предмет органической патологии.

Взрослым пациентам с СРК с диареей рекомендуется назначение смектита диоктаэдрического** для купирования диареи [57].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании F.Y. Chang и соавторов (2007) оценивалась эффективность применения смектита диоктаэдрического** в течение 8 недель у 104 пациентов с диарейным вариантом СРК. Ежедневный прием препарата (1 пакетик 3 раза в день) способствовал достоверному (по сравнению с данными на начальном этапе исследования и плацебо) улучшению качества жизни больных с СРК, а также уменьшению интенсивности боли в животе и метеоризма [57].

- Пациентам с СРК с диареей рекомендуется назначение #рифаксимина внутрь в дозе 400 мг каждые 12 часов в течение 10 дней для купирования диареи [58].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: согласно данным мета-анализа 18 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включающих 1803 пациента СРК с диареей, короткий курс приема невсасывающегося антибактериального препарата #рифаксимина достаточно эффективно купирует диарею, а также способствует уменьшению вздутия живота у таких больных. При этом показатель NNT оказался равным 10,2 [58].

У детей с СРК #рифаксимин применяется в суточной дозе 600 мг, разделенной в 3 приема - курсом 7 дней (с 7 лет) [115, 126, 127].

- Пациентам с СРК с запором рекомендуется назначение слабительных средств, увеличивающих объем кишечного содержимого (АТХ: A06AC) для лечения запоров [39, 59, 112, 121, 128].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Препараты данной группы увеличивают объем кишечного содержимого, придают каловым массам мягкую консистенцию. Не оказывают раздражающего действия на кишку, не всасываются, не вызывают привыкания.

Для подорожника овального семян оболочка рекомендуемая доза составляет не менее 10 г/сут. Согласно данным 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены 275 пациентов, назначение подорожника овального семян оболочка в дозе 10 г/сут приводило к достоверному уменьшению симптомов заболевания уже на протяжении первого месяца лечения; в то время как на фоне включения в рацион отрубей (10 г/сут) отмечалось облегчение симптомов заболевания только к третьему месяцу наблюдения, при этом число пациентов, отказавшихся от участия в исследовании вследствие усиления интенсивности симптомов было достоверно большим в группе получавших отруби [59].

В целом, несмотря на достаточно длительный период применения пищевых волокон в лечении СРК, их эффективность остается неоднозначной. Назначение подорожника овального семян оболочка приводит к достоверному уменьшению выраженности симптомов заболевания, тогда как нерастворимые пищевые волокна (отруби) эффективны в меньшей степени и могут приводить к усилению симптомов [39].

Применение подорожника овального семян оболочки у детей разрешено с 12 лет.

- Пациентам с СРК с запором рекомендуется назначение осмотических слабительных средств (АТХ: A06AD) для лечения запоров [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Осмотические слабительные средства. К наиболее изученным представителям данной группы препаратов относятся полиэтиленгликоль (ПЭГ, макрогол**), лактулоза** и лактитол, способствующие замедлению всасывания воды и увеличению объема кишечного содержимого. Не метаболизируются в ЖКТ, не вызывают структурных изменений толстой кишки и привыкания, способствуют восстановлению естественных позывов на дефекацию. Эффективность осмотических слабительных средств была доказана в плацебо-контролируемых исследованиях, включая длительное применение (12 месяцев) и использование в педиатрии. Увеличение частоты и улучшение консистенции стула через три месяца от начала лечения отмечалось у 52% больных СРК с преобладанием запоров на фоне приема ПЭГ и лишь у 11% пациентов, принимавших плацебо. В международных клинических исследованиях была показана возможность длительного применения ПЭГ (до 17 месяцев) [60].

При курсовом назначении ПЭГ был показан эффект последействия - обеспечение нормальной работы кишечника после отмены препарата. Согласно данным Американской Коллегии Гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology, ACG) и заключению Американского общества хирургов-колопроктологов (American Society of Colon and Rectal Surgeons, ASCRS), уровень доказательности эффективности данной группы препаратов - 1, однако, уровень доказательности практических рекомендаций варьирует: от категории А (по данным AGG), до категории В (по данным ASCRS).

Применение ПЭГ у детей разрешено с 6 месяцев.

С учетом значительного вклада в регуляцию моторики ЖКТ микробиоты кишечника, способствующей формированию каловых масс и выработке различных метаболитов, в первую очередь, короткоцепочных жирных кислот (КЦЖК), возможно назначение препаратов с комплексным механизмом действия, - оказывающих нормализующее влияние как моторику ЖКТ, так и на состав и функции кишечной микробиоты (например, лактитола) [61, 62].

- Пациентам с СРК с запором рекомендуется назначение контактных слабительных средств (АТХ: A06AB) для лечения запоров [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Лекарственные препараты данной группы стимулируют хеморецепторы слизистой оболочки толстой кишки и усиливают ее перистальтику. Согласно результатам проведенного исследования, количество самостоятельных актов дефекации у пациентов с хроническим запором на фоне приема бисакодила** увеличивалось с 0,9 до 3,4 в неделю, что было достоверно выше, чем у пациентов, принимавших плацебо (увеличение числа актов дефекации с 1,1 до 1,7 в неделю) [63].

Однако, несмотря на достаточно высокий уровень эффективности и безопасности данной группы препаратов, большинство исследований, проведенных с целью определения данных показателей, были выполнены более 10 лет назад и по уровню доказательности могут быть отнесены к категории 2. Согласно данным ACG, уровень практических рекомендаций относится к категории B, по данным ASCRS - C, что, вероятно, связано с возможностью возникновения боли на фоне приема стимулирующих слабительных средств [65].

Согласно рекомендациям Российской Гастроэнтерологической Ассоциации (РГА), длительность курса лечения препаратами данной группы не должна превышать 10 - 14 дней.

У детей применение бисакодила** разрешено с 10 лет.

- Взрослым пациентам с СРК с запором рекомендуется назначение прукалоприда (АТХ: A06AX05) для лечения запоров при отсутствии эффекта на фоне приема указанных выше слабительных средств [35, 66].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Прукалоприд одобрен с 2009 года в европейских странах для лечения хронических запоров у женщин, в том числе и при обстипационном варианте СРК, когда слабительные средства не обеспечили должного эффекта в устранении симптомов запора [33, 67].

Прукалоприд положительно влияет на все симптомы запора, включая сопутствующие (вздутие, абдоминальную боль), а также улучшает качество жизни и обеспечивает стойкий эффект при длительном применении. Препарат отличает удобство приема и дозирования (1 мг у лиц старше 65 лет или 2 мг у лиц моложе 65 лет однократно в сутки) и предсказуемость эффекта. Побочные эффекты препарата, обычно мягкой степени выраженности (головная боль, тошнота, диарея, боль в животе), отмечаются чаще всего в 1-й день лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно и не требуют отмены препарата. За исключением первого дня приема переносимость прукалоприда идентична плацебо [66].

Применение прукалоприда у детей в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

- Пациентам с СРК рекомендуется назначение штаммоспецифических пробиотиков (A07FA: Бифидобактерии лонгум + Энтерококкус фэциум; A07FA02: Сахаромицеты буларди) для уменьшения выраженности симптомов заболевания [68 - 78].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Пробиотики - живые микроорганизмы, которые приносят пользу здоровью хозяина при введении в адекватных количествах [68].

В недавнем мета-анализе 22 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 3144 испытуемых с СРК было продемонстрировано, что пробиотики уменьшают выраженность симптомов заболевания (ОР = 1,50; 95% ДИ 1,23 - 1,83), при этом показатель NNT оказался равным 5. Отдельно отмечена эффективность пробиотиков при СРК для уменьшения выраженности абдоминальной боли (мета-анализ 18 РКИ с участием 2766 пациентов, стандартизированная средняя разница (ССР) составила -0,31; 95% ДИ от -0,45 до -0,17) и вздутия живота (мета-анализ 15 РКИ с участием 2283 пациентов, ССР = -0,20; 95% ДИ от -0,38 до -0,01) по сравнению с плацебо [69].

Эффективность пробиотиков при СРК зависит от входящих в их состав бактериальных или грибковых штаммов, которые продемонстрировали свой потенциал в определенных дозах, форме выпуска и режиме приема [70]. Зарегистрированные на территории РФ пробиотические составы, доказавшие свою эффективность при СРК в надлежащих клинических исследованиях (в составе лекарственных средств) приведены в таблице ниже (Таблица 1) [71 - 78].

Таблица 1

Пробиотики (лекарственные средства - АТХ A07FA: Бифидобактерии лонгум + Энтерококкус фэциум; A07FA02: Сахаромицеты буларди), эффективные для лечения СРК у взрослых

Примечание: ПИ-СРК - СРК постинфекционного генеза; СРК/ФД - СРК в сочетании с функциональной диспепсией; КР МЗ РФ - диагноз СРК установлен согласно Клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации

- Пациентам с СРК рекомендуется назначение тримебутина для уменьшения боли в животе, нормализации частоты и консистенции стула [79 - 82].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Помимо препаратов, оказывающих влияние на какой-либо определенный симптом заболевания - абдоминальную боль, диарею или запор, в лечении пациентов СРК применяются также лекарственные средства, которые, с учетом механизма своего действия, способствуют как уменьшению боли в животе, так и нормализации частоты и консистенции стула.

Так, для лечения абдоминальной боли и нарушений стула у пациентов, страдающих СРК, с успехом применяются синтетические холиноблокаторы - эфиры с третичной аминогруппой, нормализующие двигательную активность кишечника, и, кроме того, повышающие порог болевой чувствительности за счет воздействия на глутаматные рецепторы синапсов задних рогов спинного мозга [79].

Препарат данной группы - тримебутин - безопасен при длительным применении, а также эффективен для лечения сочетанных функциональных заболеваний (в частности, при сочетании синдрома функциональной диспепсии и СРК [80]. Уровень доказательности эффективности применения тримебутина соответствует 2 категории, уровень практических рекомендаций - категории B.

Согласно результатам клинических исследований, схемы лечения, в которые был включен тримебутин, демонстрируют б льшую эффективность по сравнению со схемами с назначением спазмолитиков в отношении уменьшения выраженности симптомов СРК и функциональной диспепсии [81], за исключением запора и нарушения консистенции стула (твердый стул) - в отношении этих симптомов эффективность схем с тримебутином оказалась сравнимой с таковой в схемах с включением спазмолитиков [82].

Тримебутин разрешен к применению у детей в виде таблеток или порошка, или гранул для приготовления суспензии для приема внутрь: в возрасте с 3 до 5 лет по 25 мг 3 раза/сут, с 5 до 12 лет по 50 мг 3 раза/сут, с 12 лет по 100 - 200 мг 3 раза/сут. Курс лечения 1 месяц.

- Пациентам с СРК рекомендуется включение в схему лечения биологически активной добавки к пище, содержащей масло мяты перечной, масло имбиря и оливковое масло, для уменьшения выраженности симптомов заболевания [83].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании было показано, что содержащая масло мяты перечной, масло имбиря и оливковое масло биологически активная добавка к пище достоверно превосходит плацебо по снижению выраженности симптомов заболевания у пациентов с СРК при включении в схему лечения (p = 0.009). В суточной дозе данной добавки содержалось стандартизированное количество гингерола (7 мг), ментола (80 мг) и D-лимонена (5 мг).

- Взрослым пациентам с СРК рекомендуется назначение Колофорта для уменьшения боли в животе, нормализации частоты и консистенции стула [84 - 86].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Данный препарат оказывает спазмолитическое, противовоспалительное и анксиолитическое действие. Эффективность препарата была доказана в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [84 - 86]. Курс лечения 1 - 3 месяца; при необходимости курс лечения можно продлить до 6 месяцев и/или повторить через 1 - 2 месяца. Препарат применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации со спазмолитиками и другими лекарственными средствами.

Применение Колофорта у детей в возрасте до 18 лет противопоказано.

- Взрослым пациентам с СРК рекомендуется назначение Иберогаста для уменьшения боли в животе, нормализации частоты и консистенции стула [87 - 89].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: к препаратам комбинированного действия растительного происхождения относится Иберогаст, полученный путем спиртовой экстракции из девяти лекарственных растений (ибериика горькая, дягиль лекарственный, ромашка аптечная, тмин обыкновенный, расторопша пятнистая, мелисса лекарственная, мята перечная, чистотел большой, солодка голая). Иберогаст является одним из наиболее изученных растительных лекарственных средств [87, 88]. В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено многоцелевое (мультитаргетное) действие Иберогаста, заключающееся в нормализации моторики различных отделов ЖКТ, снижении висцеральной чувствительности и повышенного газообразования, противовоспалительном и антиоксидантном действии [89]. Как свидетельствуют результаты плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, у пациентов с СРК Иберогаст эффективно уменьшает выраженность симптомов заболевания (боль в животе, диарея, запоры.) Частота нежелательных явлений по данным исследований более 46 000 пациентов не превышала 0,04% [87].

При предположительном диагнозе функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника, а также их сочетании Иберогаст может назначаться сразу, до получения результатов полного обследования, для уменьшения выраженности симптомов [66].

Применение Иберогаста у детей в возрасте до 18 лет противопоказано.

- Взрослым пациентам с СРК рекомендуется рассмотреть назначение #ребамипида, нормализующего проницаемость слизисто-эпителиального барьера, в дозе 100 мг 3 раза в сутки на 8 недель [90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в результате проведенных исследований были получены данные о повышении проницаемости слизисто-эпителиального барьера ЖКТ и существенной роли данных изменений в формировании симптомов у пациентов с СРК, что служит обоснованием для назначения препаратов, ее нормализующих. Согласно результатам отдельных исследований, включение в схему лечения #ребамипида позволяет достичь более эффективного купирования симптомов СРК и снизить частоту рецидивов [90 - 92].

Применение ребамипида у детей в возрасте до 18 лет противопоказано.