1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основным этиологическим фактором энтероколита, вызванного C. difficile, служит Clostridioides difficile (C. difficile) - грамположительная, облигатно-анаэробная, спорообразующая бацилла. В 2016 г. проведена официальная реклассификация, согласно которой отдельно был выделен вид Clostridioides difficile, имеющий таксономические и филогенетические отличия от других представителей рода Clostridium [6, 7]. Описаны нетоксигенные и токсигенные штаммы C. difficile. Нетоксигенные принадлежат к риботипам 847 и 032 и не вызывают воспаления слизистой оболочки толстой кишки. Токсигенные штаммы могут стать причиной развития энтероколита. Выделяют несколько токсигенных штаммов, принадлежащих к риботипам 014, 015, 078, 244 и 027. Среди них наиболее клинически значимыми и ассоциированными с развитием тяжелых форм клостридиальной инфекции являются риботипы 027 и 078 [8, 9, 10].

Жизненный цикл C. difficile включает прорастание спор в вегетативные клетки, размножение с последующей продукцией токсинов и завершается обратным образованием спор, которые необходимы для передачи между хозяевами и сохранения во внешней среде. Споры способны выживать в течение нескольких месяцев и устойчивы к нагреванию, антибактериальным препаратам системного действия и кислым значениям рН желудочного сока (5 и менее). Вегетативные формы C. difficile могут выживать в желудочном содержимом только при рН равном или превышающем 5.

Созревание спор до вегетативных форм происходит в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке за счет комбинированного воздействия солей первичных желчных кислот (холат, таурохолат, гликохолат, деоксихолат) и L-глицина. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота), наоборот, ингибируют созревание спор и образование токсинов. Ионы кальция (in vivo) способствуют активации сигнальных путей, запускающих процесс прорастания спор, а неэффективное всасывание кальция в кишечнике увеличивает риск развития клостридиальной инфекции [11, 12].

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является естественной средой обитания токсигенных и нетоксигенных штаммов C. difficile у большинства новорожденных (15 - 70%). Со временем, когда под воздействием естественных факторов формируется стабильный состав микробиоты, комменсальные микроорганизмы становятся преобладающими и обеспечивают защитную среду от токсигенных штаммов C. difficile за счет конкуренции за питательные вещества, синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), бактериоцинов, антимикробных пептидов и вторичных желчных кислот. Тем не менее, около 5% взрослого населения колонизированы токсигенными штаммами С. difficile. [5, 11, 13].

Но колонизация C. difficile не всегда приводит к формированию клинических симптомов или развитию болезни, а может оставаться бессимптомной. Состав кишечной микробиоты у бессимптомных лиц аналогичен таковому у здоровых людей. Предполагается, что ежедневный риск перехода от бессимптомной колонизации до развития энтероколита, вызванного C. difficile, снижается с течением времени, что может быть опосредовано реакцией адаптивной иммунной системы, проявляющейся в повышении титра сывороточных антител против токсинов A и B [1, 5].

Факторы риска клостридиальной инфекции могут быть обусловлены состоянием пациента (например, иммунный статус, полиморбидность), возможностью инфицирования спорами C. difficile (госпитализация, пребывание в стационарных учреждениях социального обслуживания) и нарушением состава кишечной микробиоты (применение антибактериальных препаратов системного действия, других лекарственных средств, хирургические вмешательства).

Изменение состава кишечной микробиоты, в первую очередь, при приеме антибактериальных препаратов системного действия, приводит к колонизации токсигенными штаммами C. difficile толстой кишки, что считается первым этапом инфекции. К другим факторам риска, ассоциированными с изменением состава кишечной микробиоты, относятся возраст > 65 лет, прием ингибиторов протонного насоса, сопутствующие заболевания (воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), сахарный диабет, ожирение) [5, 13]. Основные изменения в составе кишечной микробиоты заключаются в уменьшении ее разнообразия, снижении количества Ruminococcaceae, Bifidobacterium, Faecalibacterium и увеличении количества Proteobacteria, Bacteroidetes и Clostridium spp., что увеличивает риск развития энтероколита, вызванного C. difficile, в 10 раз [1]. Сам возбудитель не инвазивен, его вирулентность обусловлена продукцией токсинов A (TcdA) и B (TcdB), а также ферментами, такими как коллагеназа, гиалуронидаза и хондроитинсульфатаза [11.]. Традиционно токсин A считался "энтеротоксином", который играет доминирующую роль, нарушая целостность слизисто-эпителиального барьера и позволяя токсину B, "цитотоксину", проникать в энтероциты и собственную пластинку, проявляя токсические эффекты. Однако более поздние данные свидетельствуют о том, что оба токсина способны вызывать повреждение стенки толстой кишки за счет прямого разрушения эпителиоцитов и плотных контактов.

Повышение проницаемости слизисто-эпителиального барьера способствует активации иннатного иммунного ответа и продукции провоспалительных цитокинов с последующим апоптозом и некрозом эпителиоцитов. Нарушение кишечного барьера в сочетании с активацией иммунной системы стимулируют повышенную секрецию жидкости. Предполагается, что токсин B обладает более мощным провоспалительным действием и способен вызвать более тяжелую форму заболевания, чем токсин A, но оба токсина способны вызывать симптомы независимо друг от друга. Гипервирулентный штамм C. difficile NAP1/B1/027 характеризуется увеличенной выработкой токсинов A и B, а также продуцирует особый бинарный токсин - TcdC. Бинарный токсин считается "энтеротоксином" и способен увеличивать вирулентность C. difficile в присутствии токсинов A или B, индуцируя колонизацию патогена, продукцию провоспалительных цитокинов и подавляя защитную эозинофильную реакцию хозяина. Продукция данного токсина в дополнение к токсинам A и B C. difficile, ассоциирована с тяжелым течением заболевания, более высокой смертностью и риском рецидива. Описаны случаи тяжелого течения клостридиальной инфекции, вызванной штаммом, продуцирующим только бинарный токсин [3, 5]. Считается, что нарушение иммунного ответа на токсины C. difficile, а также новый контакт со спорами способствуют развитию рецидивов заболевания [5, 8]. Штаммы C. difficile, связанные с развитием внутрибольничной и внебольничной инфекции не отличаются [14, 15].

Токсигенная C. difficile является также наиболее известным этиологическим фактором псевдомембранозного колита, развитие которого происходит при тяжелом течении клостридиальной инфекции. При этом энтероколит, вызванный C. difficile, и псевдомембранозный колит не являются взаимозаменяемыми терминами. Возможными этиологическими факторами псевдомембранозного колита также могут быть другие инфекционные агенты (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, цитомегаловирус, криптоспоридии), лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, химиотерапевтические препараты), некоторые заболевания толстой кишки (микроскопический колит, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ишемический колит) и системные васкулиты (болезнь Бехчета). Заболевание развивается вследствие снижения оксигенации, повреждения эпителия толстой кишки и нарушения кровотока к слизистой оболочке с последующим образованием псевдомембран на слизистой оболочке, состоящих из некротизированных эпителиальных клеток, фибрина, слизи и лейкоцитов [2,3,4,5].