1.1.3. Этиология и патогенез острых отравлений прекурсорами ГОМК

-оксибутират (ГОМК, гамма-оксибутират, GHB) - эндогенное соединение, оказывающее действие подобно нейромедиатору -аминомасляной кислоте (ГАМК), наибольшая концентрация которого находится в таламусе, гипоталамусе, в черной субстанции. При этом мозжечок и некоторые области коры головного мозга содержат самые низкие концентрации. Так же эндогенный ГОМК встречается в печени, почках, сердце, костях, скелетных мышцах, но тем не менее его функция в периферических тканях не известна. Было замечено, что мозг плода содержит высокие концентрации -оксибутирата, концентрация которого быстро падает после рождения [29].

Впервые ГОМК был синтезирован в 1964 году, как аналог и агонист ГАМК, в структуре которого аминогруппа замещена на гидроксильную. По химической структуре -оксибутират представляет собой 4-углеродную цепь жирной кислоты с карбоксильной группой на одном конце, и гидроксильной группой в гамма-положении (Рисунок 2).

Рисунок 2. Химическая структура -оксибутирата

и его прекурсоров

Подобно ГАМК, -оксибутират вызывает возбуждающие, седативные и обезболивающие эффекты. Тем не менее, употребление ГОМК представляет определенную опасность из-за значительной дозировки и риска неблагоприятного взаимодействия с другими седативными препаратами и алкоголем, а также может привести к уменьшению синтеза ГАМК через отрицательную обратную связь. При экзогенном введении ГОМК быстро всасывается, легко проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг и оказывает ряд психофармакологических эффектов, поэтому в медицине его использовали в качестве анестезирующего средства, но из-за своей непредсказуемой продолжительности действия был запрещен, для лечения нарколепсии. Может быть использован при лечении отравлений этанолом и опиатами. В 1977 году было сообщено о том, что введение ГОМК может увеличить секрецию гормона роста во время медленных волн сна, что привело к его использованию в качестве добавки для наращивания мышечной массы. Известно, что -оксибутират обладает выраженным антигипоксическим действием, потенцирует действие обезболивающих препаратов, наркотических средств, алкоголя [29].

Рекреационное использование ГОМК приобрело популярность в 1980 - 1990-х годах, когда бодибилдеры использовали его из-за его очевидного анаболического эффекта в стимулировании гормона роста. Описываются случаи использования вещества с целью сексуального домогательства и как наркотик изнасилования [30].

В соответствии с Конвенцией о психотропных веществах ГОМК с 1971 г. был включен в список IV оборот был ограничен в использовании в лечении нарколепсии и каталепсии [3].

В связи ограничительными мерами введенным в США, Норвегии, Франции, Болгарии, Италии, Латвии, Норвегии, Швеции и Тайване по отношению к ГОМК, за последние десятилетие наблюдается уменьшение случаев госпитализации лиц с передозировкой оксибутирата, однако, увеличилось количество случаев острых отравлений прекурсорами ГОМК [31].

1,4-бутандиол (1,4-БД) - это органическое соединения, типичный гликоль, бесцветная, вязкая, низколетучая жидкость со сладковатым вкусом. Относится к неэлектролитным спиртам. Значительное количество 1,4-бутандиола используется в фармацевтической, косметической, текстильной, пищевой и электронной областях промышленности, в производстве гербицидов, растворителей красок, других органолептических продуктов. Как увлажняющий компонент токсикант используется при производстве полимерной пленки, желатина, бумаги. В быту используется для чистки вентиляционных каналов и дымоходов, на производстве как растворитель для лаков, красок, горюче-смазочных материалов, для снятия лакокрасочного покрытия. Всемирное производство 1,4-бутандиола составляет около одного миллиона тонн в год. Продается и в твердом виде в виде игольчатых кристаллов [29].

-бутиролактон (ГБЛ) - это органическое соединение, представляет собой гигроскопичную бесцветную маслянистую жидкость со слабым специфическим запахом, растворимую в воде. Является лактоном, подвергается гидролизу в щелочных условиях, например, в растворе гидроксида натрия, в натрий -гидроксибутират, натриевую соль -оксимасляной кислоты. Используется в промышленности в качестве растворителя, в том числе как растворитель полиакрилонитрила и эфиров целлюлозы, а также в органическом синтезе, в частности, в синтезе пирролидона и его N-алкилпроизводных и ГОМК, в качестве химического растворителя и реагента, ароматизатора, пятновыводителя, средства для снятия краски [29, 31].

По данным Всемирной организации здравоохранения (2012), 1,4-БДО и ГБЛ являются средствами, угнетающими ЦНС и обладающими эйфорическим и снотворными эффектами. Необходимо отметить, что ученые связывают основной токсический эффект от концентрации в плазме крови основного метаболита ГОМК [29, 31].

Способ употребления: ГОМК и его аналоги встречаются в жидкой форме и в виде порошка, слабо соленного на вкус, который растворяют в воде или других напитках перед использованием. ГОМК может поступать в организм внутривенным, внутримышечным, ректальным и пероральным путем, прекурсоры ГОМК - пероральным путем. Токсиканты часто используют в сочетании с алкоголем и некоторыми наркотиками такими, как амфетамин, кокаин, марихуана. ГОМК быстро выводится из организма, поэтому может быть обнаружен только в плазме крови до 4 - 5 часов после приема внутрь и в моче до 8 - 10 ч после приема внутрь [31].

Как утверждают некоторые авторы, при частом ежедневном использовании ГОМК в течение нескольких недель развивается толерантность и синдром отмены, представляющий собой физическую зависимость [32].

Механизм токсического действия.

Большинство клинических проявлений обусловлены прямым действием ГОМК или опосредованным (через превращение ГОМК в ГАМК) в отношении рецептора ГАМК, в частности, рецептора ГАМК. Специфические рецепторы ГОМК также были найдены, которые отличаются от ГАМК-рецепторов, однако, полагают, что воздействие на эти рецепторы не оказывает существенного влияния на ЦНС. Кроме того, доказано, что ГОМК оказывает воздействие и на другие нейромедиаторные системы, в частности, дофамин-, серотонин-, ацетилхолин- и норадреналинергическую. Наибольшие эффекты проявляются при воздействии на дофаминергическую систему [31].

Токсикокинетика.

ГОМК и его прекурсоры быстро всасываются и достигают максимальной концентрации в крови через 20 до 45 мин. После употребления внутрь ГОМК легко проникает через гематоэнцефалический барьер и воздействует на центральную нервную систему (ЦНС). В ЦНС ГОМК синтезируется из ГАМК в результате реакции переаминирования. Катаболизм -оксибутирата включает окисление до янтарной полуальдегида, с последующим его вступлением в цикл Кребса как сукцинат [31].

Исследования на животных показали, что ГБЛ более быстро и полностью всасывается, имеет более высокую максимальную концентрация и более короткое время достижения максимальной концентрации. При этом ГБЛ гидролизуется до ГОМК при щелочных значениях рН, и, следовательно, изменения pH будет приводить к изменению равновесия ГОМК-ГБЛ в естественных условиях [31].

Исследования на добровольцах показали, что существуют значительные индивидуальные различия в скорости метаболизма 1,4-БД до ГОМК, возможно, связанные с различиями активности алкогольдегидрогеназы. После введения добровольцам 1,4-БД в концентрации 25 мг/кг массы тела, период его полувыведения составил 39,3 11 мин, а максимальная концентрация ГОМК в плазме крови была достигнута через 39,4 11,2 мин [33, 34].