1.1.1. Этиология и патогенез острых отравлений амфетаминами, метамфетаминами и их производными

Фармакологические эффекты амфетаминов сложны, но их основным механизмом действия является высвобождение катехоламинов, в частности дофамина, норадреналина и серотонина из пресинаптических окончаний, что приводит к гиперадренергическому состоянию. В первую очередь, механизм действия амфетамина основан на влиянии на дофаминергические нейроны. В пресинаптических окончаниях существуют два хранилища дофамина: везикулярное хранилище и цитоплазматическое хранилище. Везикулярный запас дофамина и других биогенных аминов поддерживается кислой средой внутри везикул и сохранением стабилизирующего электрического градиента в цитоплазме. Эта среда поддерживается активной системой переноса протонов, зависящей от аденозинтрифосфата (АТФ). [5, 6]. Амфетамины попадают в нервную клетку либо путем пассивной диффузии, либо путем обменной диффузии через транспортер обратного захвата, который частично зависит от дозы. При низких концентрациях амфетамины высвобождают дофамин из цитоплазматического пула путем обменной диффузии в месте переноса обратного захвата дофамина в мембране. В умеренных концентрациях амфетамины проникают через пресинаптическую терминальную мембрану и взаимодействуют с переносчиком нейромедиаторов на везикулярной мембране, вызывая обменное высвобождение дофамина в цитоплазму. Впоследствии дофамин высвобождается в синапс путем обратного транспорта в месте обратного захвата дофамина [6, 71] При высоких концентрациях активируется дополнительный механизм, поскольку амфетамины проникают через клеточные мембраны и везикулярные мембраны. Поскольку амфетамины являются основаниями, они подщелачивают везикулы, что позволяет высвобождать дофамин из везикул и доставлять его в синапс путем обратного транспорта [7, 8]. Амфетамины могут также блокировать обратный захват катехоламинов путем конкурентного ингибирования [9, 10]. Однако этот механизм считается второстепенным. Амфетамины по своей структуре похожи на ингибиторы моноаминоксидазы типа А и В (иМАО А и В), поэтому амфетамины являются слабыми ингибиторами моноаминоксидазы.

Селективность связывания с переносчиками нейромедиаторов в значительной степени определяет диапазон фармакологических эффектов конкретного амфетамина. Сродство МДМА к переносчикам серотонина в 10 раз больше, чем к переносчикам дофамина и норадреналина; следовательно, он оказывает преимущественно серотонинергическое действие [11].

Наиболее заметными эффектами амфетаминов являются те, которые вызываются чрезмерным высвобождением катехоламинов и, как следствие, стимуляцией многих рецепторов, включая -адренорецепторы, -адренорецепторы, дофамин и серотонин. Большинство серотонинергических нейронов центральной нервной системы (ЦНС) расположены в ядрах шва. Серотонин в ЦНС регулирует широкий спектр функций, включая настроение, память, регулирование температуры, сон и боль [12]. Серотонин в первую очередь отвечает за галлюциногенные и иллюзорные свойства амфетаминов. Серотонин также участвует в выработке антидиуретического гормона, который может привести к гипонатриемии, особенно при приеме амфетаминов с мощным серотонинергическим действием, таких как МДМА [13]. Серотонин также участвует в регуляции секреции жидкости и перистальтики кишечника.

Норэпинефрин - еще один важный нейромедиатор, связанный с приемом амфетаминов. Норэпинефрин содержится в ЦНС и также выделяется из постганглионарных симпатических волокон. Основным норадренергическим ядром в ЦНС является лазурное пятно. Избыточное выделение норадреналина в ЦНС при приеме амфетаминов приводит к снижению утомляемости и повышению внимания. Избыток норадреналина в периферической нервной системе приводит ко многим симптомам, которые наблюдаются при применении других симпатомиметических препаратов, таких как кокаин. Норадреналин воздействует на адренергические рецепторы (и), что приводит к гипертонии и тахикардии.

Допамин также играет важную роль при употреблении амфетамина. Повышение уровня дофамина в ЦНС, особенно в неостриатуме, опосредует стереотипное поведение и другие виды двигательной активности [14, 15, 16, 17]. Активность дофамина в неостриатуме, по-видимому, связана с высвобождением глутамата и ингибированием эфферентных нейронов, отвечающих за выработку -аминомасляной кислоты (ГАМК) [15, 17]. Стимуляция глутаматергической системы в ЦНС вносит значительный вклад в стереотипное поведение, двигательную активность и нейротоксичность амфетаминов [17, 18, 19]. Воздействие серотонина и дофамина на мезолимбическую систему изменяет восприятие, вызывает психотическое поведение и анорексию [20, 21].

Фенилэтиламин - это структура с этильной группой, которая имеет ароматическую группу и концевой амин. Специфические замены, произведенные в фенилэтиламиновой цепи, привели к появлению широкого спектра новых препаратов. Замены в различных положениях молекулы фенилэтиламина изменяют общую фармакологию и клинические эффекты амфетаминов, что подтверждается наблюдениями как на животных, так и на людях. Добавление дополнительной метильной группы к концевому амину в амфетамине для получения метамфетамина значительно повышает активность ЦНС. Эта дополнительная метильная группа также делает метамфетамин более жирорастворимым, обеспечивая более быстрое проникновение через гематоэнцефалический барьер и повышенную устойчивость к разрушению моноаминоксидазой. Кроме того, амфетамины с этой метильной группой также обладают сильными стимулирующими, сердечно-сосудистыми и аноректическими свойствами [22]. Добавление метоксигруппы во 2-е или 5-е положение ароматического кольца на амфетамин или метамфетаминовое соединение повышает серотонинергическую активность. Другой важной заменой фенилэтиламиновой цепи является добавление галогенной группы (такой как йод или бромид), которая повышает эффективность соединения и приводит к тому, что оно считается более нейротоксичным по сравнению с негалогенированными соединениями. Считается, что это происходит из-за значительного снижения уровня серотонина, что приводит к необратимому повреждению нейронов. Поскольку амфетамины напрямую взаимодействуют с переносчиками нейромедиаторов, незначительные изменения в молекула может существенно изменять фармакологический профиль. Добавление -метильной группы в амфетамины повышает устойчивость к метаболизму моноаминоксидазой. Эти характеристики обеспечивают лучшую биодоступность при приеме внутрь и более длительный эффект. Метильная группа в структуре амфетамина также придает молекуле хиральность. За исключением МДМА и некоторых других амфетаминов, d-энантиомеры обычно в 4 - 10 раз более эффективны, чем l-формы амфетамина. Постоянное введение животным определенных амфетаминов приводят к истощению дофамина и серотонина в нейрональных синапсах и вызывают необратимое разрушение этих нейронов [23, 24, 25, 26, 27, 28]. Этиология нейрональной токсичности может быть связана с образованием свободных радикалов кислорода, что приводит к образованию токсичных метаболитов дофамина и серотонина, а также к разрушению нейронов.

Фармакокинетика.

Амфетамины могут вводиться внутривенно, перорально, интраназально ингаляционным путем. Все амфетамины быстро всасываются, их биодоступность составляет от 60% до 90% в зависимости от способа приема. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 3 - 6 часов после приема.

После всасывания амфетамины распределяются по большинству отделов организма. Амфетамины относительно липофильны и легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Амфетамины имеют большие объемы распространения, варьирующиеся от 3 до 5 л/кг для амфетамина, от 3 до 4 л/кг для метамфетамина и фентермина и от 11 до 33 л/кг для метилфенидата.

Метаболизм. Амфетамины выводятся из организма несколькими путями, включая различные пути превращения в печени и выведение почками. Для МДМА и его аналогов - N-деалкилирование, гидроксилирование и деметилирование являются доминирующими путями метаболизма в печени. В зависимости от конкретного амфетамина могут образовываться активные метаболиты амфетаминов и производных эфедрина. N-деметилирование метамфетамина и МДМА приводит к образованию амфетамина и МДА соответственно. Деалкилирование и деметилирование в основном осуществляются CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4 и флавинмонооксигеназой. Полиморфизм CYP2D6 у людей был выявлен в связи с различиями в уровнях p-гидроксилирования амфетаминов. Повышенная токсичность амфетамина является потенциальной проблемой у пациентов со сниженной активностью CYP2D6. В целом, поскольку в метаболизме амфетамина участвуют несколько ферментов и путей (включая почечные), менее вероятно, что полиморфизм CYP2D6 или лекарственные взаимодействия применение только CYP3A4 значительно усилит токсичность. Однако неясно, усиливается ли токсичность при одновременном действии нескольких механизмов, влияющих на метаболизм лекарственных средств и нарушение функции почек.

Выведение. В неизмененном виде почками выводится амфетамин (30%), метамфетамин (40 - 50%), МДМА (65%) и фентермина (80%).

Амфетамины - это основания с диапазоном pKa от 9 до 10, и выведение почками зависимости от рН мочи, причем выведение увеличивается по мере снижения рН. Период полувыведения амфетаминов значительно варьируется: амфетамин - от 8 до 30 часов; метамфетамин - от 12 до 34 часов; МДМА - от 5 до 10 часов; метилфенидат - от 2,5 до 4 часов; и фентермин - от 19 до 24 часов. Повторный прием может привести к накоплению препарата и увеличению периода полувыведения и продолжительности эффекта.

Таблица 1. - Действующие дозы и продолжительность воздействия амфетаминов и их производных

Таблица 2. - Токсикокинетические параметры производных амфетамина и метамфетамина [29]