1.2.1. Особенности токсикокинетики и биотрансформации метанола

Поступает метанол в организм человека ингаляционным, пероральным и накожным путями, о чем свидетельствуют случаи профессиональных отравлений [34].

Преимущественно отравление происходит при приеме метанола внутрь. При поступлении через желудочно-кишечный тракт метанол быстро всасывается, при поступлении в дозах 71 - 84 мг/кг уже через 3 часа уровень его достигает 4,7 - 7,6 мг/100 мл. При ингаляционном воздействии в течение 3 - 4 часов метанол определяется в концентрации 1 - 3 мг/100 мл. У здоровых добровольцев после 8-ми часовой ингаляции 50 - 300 мг/м³ максимальное выделение с мочой завершалось через 12 часов. Задержка в легких составила в среднем 58%. При перкутанном поступлении максимальная адсорбция наблюдается в течение 35 минут, затем постепенно снижается. Выделяется метанол с выдыхаемым воздухом до 5 - 70%, с мочой в неизменном виде и в виде глюкуронида в 1 - 10% случаев. Муравьиная кислота, как метаболит метанола, выводится с мочой в 5 - 9% от поступившей дозы [5, 15].

Метанол, который не выделился с выдыхаемым воздухом и мочой в неизменном виде, метаболизируется и распределяется между органами и тканями, наибольшее количество его накапливается в печени, почках, меньше в мышцах, жире и головном мозге [5].

Установлено, что часть поступившего в организм метанола через несколько суток выделяется слизистой оболочкой в просвет желудка и затем снова всасывается. Наибольшее накопление и метаболизм метанола протекает в печени. Окисление метанола происходит при действии алкогольдегидрогеназы (АДГ), микросомальной системы печени и каталазно-пероксидазной системы [5].

Известно, что часть всосавшегося метанола выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом (1%) и с мочой (5%). Другая часть медленно метаболизирует. Кроме того, установлено, что всосавшийся метанол и продукты его метаболизма в течение нескольких суток после отравления также выделяются слизистой оболочкой в просвет желудка и снова, затем всасываются в кишечнике. Метаболизм метанола протекает, в основном, в печени, обладающей наибольшей окислительной способностью по отношению к спиртам (до 95%). Основными продуктами окисления метилового спирта являются формальдегид и муравьиная кислота. Именно их действием на организм преимущественно обусловлена токсичность метанола.

В процессе первого этапа биотрансформации метилового спирта, протекающего, в основном, в системе АДГ, образуется крайне токсичный продукт - формальдегид. В дальнейшем некоторое количество формальдегида связывается с белками, но большая его часть под влиянием альдегиддегидрогеназы (АльДГ) превращается в муравьиную кислоту. Следует отметить, что окисление формальдегида до муравьиной кислоты протекает очень быстро, в то время как кислота метаболизирует достаточно медленно.

Токсичность формальдегида при ингаляционном пути поступления обусловлена его адсорбцией в верхних дыхательных путях, около 70 - 80% окисляется до формиат-иона и CO₂ и выводится с выдыхаемым воздухом [15, 60].

После проникновения в кровяное русло быстро концентрируется в тканях. Распределение по органам и тканям происходит неравномерно. Максимальный уровень выявляется в тканях с интенсивным клеточным делением: в кроветворных органах, лимфоидной ткани, слизистой оболочке кишечника, а также в органах с высокой скоростью синтеза белка - слюнных железах и поджелудочной железе. При пероральном поступлении через 12 часов наибольшее количество формальдегида обнаруживается в костном мозге [34].

Доказано, что при содержании в плазме крови 1,07 0,25 мг/л формальдегида, в печени обнаруживается 1,7 0,87 мг/кг [53].

Формальдегид легко взаимодействует с белками, аминами, амидами, нуклеопротеидами, нуклеиновыми кислотами.

Формальдегид является ядом с общетоксическим действием на организм. Как и метанол, поражает нервную систему, дыхательные пути, печень, почки и органы зрения, обладает сильным раздражающем действием на слизистые оболочки дыхательных путей и глаз, а также сенсибилизирующим, канцерогенным, тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием [6].

Кроме этого, метанол является сильным протоплазматическим ядом, нарушает окислительное фосфорилирование в системе цитохромоксидазы, вызывая дефицит аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) особенно в головном мозге и сетчатке глаз, способствует демиелинизации и последующей атрофии зрительного нерва, а из-за блокирующего влияния метанола и муравьиной кислоты на клеточные дыхательные ферменты способствует развитию метаболического ацидоза [3, 33].

Преднамеренное проглатывание формальдегида приводит к развитию атрофии, кровоизлияний и некроза слизистой оболочки желудка, гепатомегалии и развитию желтухи [54].

Формальдегид и метанол способствуют развитию дегенеративных повреждений печени: вызывают десквамацию эндотелиальных клеток, пролиферацию звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, зернистую дистрофию, способствуют уменьшению количества гликогена и нарушают распределение кислых мукополисахаридов [34].

Клинически проявляется признаками поражения печени с увеличением биохимических печеночных проб неспецифического характера [3]. Развитие у человека острой почечной недостаточности со смертельным исходом в течение 24 часов описывают ряд авторов после преднамеренного проглатывания формальдегида [54].

Формальдегид обладает раздражающим действием на верхние дыхательные пути [64].

Отмечается гематотоксичность формальдегида [64].

Доказано влияние метанола и формальдегида на иммунные механизмы [6].

Определенное значение в развитии токсического эффекта метилового спирта имеет и то обстоятельство, что в метаболизме метанола особую роль играет фолиевая кислота - один из кофакторов окисляющих метанол ферментных систем. Дальнейший метаболизм метанола до конечных продуктов его окисления (CO₂ и H₂O) завершается в лимоннокислом цикле Кребса [7, 21, 43].