3.6 Лечение рецидивов агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом у взрослых

- Пациентам от 18 до 65 лет с рецидивами/рефрактерными формами агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом без значимой коморбидности рекомендуется проведение интенсивных программ противорецидивной терапии по одной из следующих схем:

- R-DHAP [163] Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- R-ESHAP Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- R-ICE [165] Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- R-GDP [166] Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- R-GemOx [167] Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- R-DHAX [168] Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- R-MINE [169] Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- #Полатузумаб ведотин + R-ICE [170] (только для ДВКЛ)

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Глофитамаб монотерапия [185] (только для ДВКЛ)

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Глофитамаб-GemOx [187] (только для ДВКЛ)

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: препараты, используемые в данных схемах лечения, не оказывают повреждающего влияния на стоволовые гемопоэтические клетки и не ухудшают качество сбора стволовых клеток для аутотрансплантата.

- Пациентам от 18 до 65 лет с рецидивами/рефрактерными формами агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом без значимой коморбидности в случае достижения противоопухолевого ответа на противорецидивную терапию при наличии возможности рекомендуется проведение высокодозной химиотерапии с трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных [171, 172].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: тактика лечения рецидивов у пациентов после ВДХТ с аутоТГСК определяется физическим состоянием пациента, а также объемом проведенного ранее лечения. У молодых пациентов с хорошим соматическим статусом можно рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК (алло-ТКМ). Предлагается рассмотреть вопрос об участии пациентов данной группы в клинических исследованиях.

- Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ старше 65 лет и/или со значимой коморбидностью и не являющимся кандидатами на проведение ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендовано проведение менее интенсивных режимов химиотерапии/иммунохимиотерапии второй и последующих линий терапии, таких как:

- R+/-GemOx [167, 173] Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

- BR [174, 175],

- R+/-CEPP [176],

- R+/-GDP [166, 177],

- R+/-#Гемцитабин** + #винорелбин** [178],

- #Полатузумаб ведотин + BR [179],

- Ритуксимаб**+ #ибрутиниб**+ #леналидомид** (при non-GCB, при отсутствии других доступных опций) [180]

- #Глофитамаб монотерапия [185, 186]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- #Глофитамаб-GemOx [187]

(Схемы курсов подробно представлены в приложении А3.1.3.)

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ, у которых рецидив был диагностирован более чем через 6 месяцев после предшествующего введения препарата, рекомендовано добавление к противорецидивной терапии ритуксимаба** [89].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами ПМВКЛ рекомендовано применение #пембролизумаба** в дозе 200 мг каждые 3 недели в монорежиме или комбинации с платиносодержащими курсами 2 линии или #ниволумаба**в дозе 240 мг в/в с #брентуксимабом ведотином** 1,8 мг /кг в/в каждые 3 недели или курсами 2 линии терапии [98, 125, 181, 126, 337, 338]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами ПМВКЛ с поражением ЦНС рекомендовано применение 2 курсов по программе DHAP с интеграцией #ниволумаба** 40 мг/сутки, #леналидомида** 25 мг/сутки, #прокарбазина** 100 мг с последующей с трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных в режиме кондиционирования ТВВ (#тиотепа 400 мг/сутки, кармустин** 400 мг/сутки, #бусульфан** 4 мг/кг) [352] (см. приложение А3.1)

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами ПЛЦНС, развившимися после тотального облучения головного мозга рекомендовано в зависимости от физического и неврологического статуса, возраста, сопутствующих заболеваний проведение системной химиотерапии (повторное введение высокодозного метотрексата** 3500 мг/м² в/в кап., день 1, цитарабина** 2000 мг/м² в/в кап. 2 раза в день, дни 2-3 с /или без ритуксимаба** [130], #темозоломид** с/или без ритуксимаба**, #топотекан, DHAP, высокие дозы цитарабина**) с или без высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, или повторного облучения или паллиативной помощи (схемы и дозы препаратов указаны в приложении А3.1.5) [129, 130, 182 - 184].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: пациентам, получившим в первой линии режимы с высокодозным метотрексатом**, без лучевой терапии, выбор между назначением системной химиотерапии или облучения зависит от длительности ответа на ХТ первой линии: если эффект сохраняется относительно долго (1 год и больше), рекомендуется возобновление ХТ, того же или иного режима. Если ответ был коротким или не получен вообще, рекомендуется выполнение ЛТ: на весь головной мозг или вовлеченные области с/или без системной терапии. В иных случаях, как опция рассматривается паллиативная терапия, для отдельных групп пациентов - ВДХТ с аутоТГСК.

- Пациентам старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением ДВКЛ (в том числе трансформировавшимися из ФЛ и ЛМЗ), которые ранее получили как минимум две линии системной терапии, рекомендована монотерапия глофитамабом [185].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Эффективность фиксированной монотерапии препаратом глофитамаб оценивали в исследовании NP30179 - открытом несравнительном многоцентровом многокогоротном клиническом исследовании с участием 155 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ, которые ранее получили как минимум две линии системной терапии. Все пациенты ранее получали химиотерапию и CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы; 33.5% пациентов ранее прошли терапию на основе Т-клеток с химерным рецептором антигена (CAR) и 18.1% пациентов прошли процедуру трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных. У большинства пациентов (89.7%) заболевание было рефрактерным; 58.7% пациентов имели первично рефрактерное заболевание и 84.5% пациентов были рефрактерны к последней ранее проведенной терапии и 88.5% пациентов, которые ранее получали терапию CAR, были к ней рефрактерны. Основным показателем оценки эффективности была частота полного ответа на лечение согласно оценке независимого наблюдательного комитета с использованием критериев Лугано 2014 г., которая составила 40% [185]. При дополнительном наблюдении было продемонстрировано, что медиана длительности полного ответа составила 26,9 месяца, 80,7% пациентов с полным ответом были живы при медиане наблюдения 1,5 года [186].

- Пациентам старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением ДВКЛ, которые ранее получили как минимум одну линию системной терапии, рекомендована терапия глофитамабом в комбинации с #гемцитабином** и #оксалиплатином** (Glofit-GemOx) (программа терапии с указанием доз препаратов указана в приложении А3) [187].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Эффективность и безопасность комбинации препарата глофитамаб с #гемцитабином** и #оксалиплатином** (Glofit-GemOx) оценивали в сравнии с комбинацией ритуксимаб**, #гемцитабин**, #оксалиплатин** (R-GemOx) в исследовании STARGLO - открытом многоцентровом рандимизированном клиническом исследовании с участием 274 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ, которые ранее получили как минимум одну линию системной терапии. Все пациенты расценивались как некандидаты на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, 62,8% получили одну линию терапии, 37,2% - две и более линии терапии. У большинства пациентов (55,8%) заболевание было первично рефрактерным и 60,6% пациентов были рефрактерны к последней ранее проведенной терапии. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость; вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования по оценке независимого комитета, а также частота полного ответа. При первичном анализе результатов было продемонстрировано значимое преимущество препарата глофитамаба в комбинации с #гемцитабином** и #оксалиплатином** в отношении ОВ (ОР: 0,59; 95% ДИ: 0,40 - 0,89; p = 0,011). Значимое преимущество этой комбинации также было отмечено в отношении при ВБП (ОР: 0,37; 95% ДИ: 0,25 - 0,55; p <0,0001) и частоте ПО (50,3 против 22,0%; 95% ДИ: 16,3 - 40,3; p < 0,0001).

По завершении терапии всеми пациентами был проведен последующий анализ, где глофитамаб в комбинации с #гемцитабином** и #оксалиплатином** демонстрировал преимущество в отношении медианы ОВ (25,5 против 12,9 месяца; ОР: 0,62; 95% ДИ: 0,43 - 0,88), медианы ВБП (13,8 против 3,6 месяца; ОР: 0,40; 95% ДИ: 0,28 - 0,57) и частоте достижения ПО (58,5 против 25,3%; 95% ДИ: 19,7 - 44,4; p <0,0001) по сравнению с комбинацией ритуксимаб**, #гемцитабин**, #оксалиплатин**, соответственно [187].

- Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами агрессивных В-клеточных лимфом (ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ) после 2-х линий терапии, или при наличии мутаций в гене ТР53 и при рефрактерности к 1 линии терапии, может быть рекомендована CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) клеточная терапия [188 - 191].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: В международном рандомизированном исследовании III фазы ZUMA-7 было показано, что у пациентов старше 18 лет с рецидивом/рефрактерностью агрессивных В-клеточных лимфом, применение анти-СD19 CAR-T клеток по сравнению со стандартной противорецидивной терапией позволяет значительно повысить частоту достижения общего ответа (83% против 50%) и полной ремиссии (65% против 32%). При медиане наблюдения 24,9 месяцев 2-летняя ОВ и БПВ составили 61% против 52%, соответственно [192]. Результаты еще одного международного многоцентрового рандомизированного исследования (TRANSFORM) продемонстрировали высокую эффективность применения анти-СD19 CAR-T клеток у пациентов с р/р ДВКЛ по сравнению со стандартной терапией второй линии: медиана бессобытийной выживаемости составила 10 мес. против 2,3 мес., соответственно [192, 193].

- У больных старше 18 лет при рецидивах агрессивных лимфом рекомендуется рассмотреть проведение локальной лучевой терапии с консолидирующей или лечебной целью на зону рецидива. Возможность ее проведения, суммарные дозы ЛТ зависят от характера рецидива, состояния пациента, проведенной ранее лучевой терапии [363].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии. Показания к лучевой терапии определяются программой проведенного первичного лечения и характером рецидива (локальный или генерализованный), подтвержденным ПЭТ/КТ, длительностью предшествующей ремиссии, тяжестью состояния больного, сопутствующими заболеваниями. В целом, при локальном и генерализованном рецидиве показания к лучевой терапии и ее параметры аналогичны таковым при лечении локальных распространенных стадий агрессивных лимфом. Определенные трудности могут возникнуть при рецидивах в ранее облученных очагах лимфомы, однако умеренные СД, применяемые в настоящее время у большинства больных агрессивными лимфомами, и высокий технический уровень современной лучевой терапии, позволяют в большинстве случаев проводить повторную лучевую терапиюю