3.3 Лечение первичной лимфомы ЦНС (ПЛЦНС) у взрослых

- Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет без тяжелой сопутствующей коморбидности с впервые верифицированной ПЛЦНС рекомендовано лечение с включением высоких доз метотрексата** ( 3000 мг/м²) (см. приложение А3.1) [129 - 133].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Применение химиотерапии значительно улучшило результаты лечения ПЛЦНС. Выбор лекарственных препаратов для лечения ПЛЦНС обусловлен их активностью при НХЛ и способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Стандартные протоколы (CHOP, MACOP-B), применяемые при лечении других форм НХЛ, не эффективны для ПЛЦНС, поскольку входящие в них лекарственные средства не могут проникать через ГЭБ. К препаратам, проникающим через ГЭБ, относят метотрексат**, цитарабин**, прокарбазин**, винкристин**, кармустин**, ломустин**, #тиотепа [134, 137] циклофосфамид**, этопозид**, #цисплатин** и глюкокортикоиды (программы лечения с указанием доз представлена в приложении А3) [129 - 136]. MTX** в высоких дозах является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения ПЛЦНС. Доза MTX** 1 г/м² уже обеспечивает необходимую лечебную концентрацию в головном мозге, а доза 3,5 г/м² - в ликворе. На основании полученных данных наиболее эффективными режимами лечения признаны монотерапия высокими дозами MTX** (от 3 до 8 г/м²) и комбинация его с другими противоопухолевыми препаратами. Предпочтительными индукционными режимами химиотерапии у взрослых больных ПЛЦНС являются протоколы R-MPV и RL-MPV. Перед каждым курсом химиотерапии при отсутствии противопоказаний рекомендовано проведение спинномозговых пункций и с интратекальным введением 3 противоопухолевых препаратов (цитарабин** 30 мг, #метотрексат** 15 мг, #дексаметазон** 4 мг). При выявлении в дебюте нейролейкемии спинномозговые пункции проводятся до трехкратного получения санированной СМЖ, далее перед каждым курсом химиотерапии. Индукционный режим R-MPV включает комбинацию ритуксимаба**, метотрексата**, винкристина**, прокарбазина** (см. схемы протоколов). Индукционный режим протокола "CNS-2021" RL-MPV включает комбинацию ритуксимаба**, метотрексата**, винкристина**, прокарбазина** и #леналидомида** (см. схемы протоколов) [137 - 139]. При отсутствии прокарбазина** рекомендовано проведение курса R-MV с добавлением #леналидомида** 25 мг/сутки или #ибрутиниба** или, #акалабрутиниба** или #занубрутиниба в течение 10 дней каждого цикла [334]

- Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет без тяжелой сопутствующей коморбидности с впервые верифицированной ПЛЦНС рекомендована консолидация ауто-ТГСК в высокодозных режимах кондиционирования (см. приложение А3.1) [137 - 139].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

По результатам проведенной в ФГБУ "НМИЦ Гематологии" МЗ РФ в период с 2017 по 2019 гг. клинической апробации 2017.47.1 "Метод улучшения эффективности программной химиотерапии первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы ЦНС" у 18 пациентов было показано преимущество использования индукционной программы R-MPV с последующей ауто-ТГСК в режиме кондиционирования ТВС для молодых больных ПЛЦНС. Достижение полных ремиссий (100%), вероятность 2-летней общей выживаемости (90%, медиана не достигнута) и 2-летней безрецидивной выживаемости (90%, медиана не достигнута) в данной прогностически неблагоприятной группе больных свидетельствует о высокой эффективности протокола, при низкой степени прогнозируемых осложнений (инфекционных и токсических) - 30% [140, 141]. Режим кондиционирования ТВС включает тиотепу, #бусульфан** [134, 137], циклофосфамид** (см. схемы протоколов). Достижение полной ремиссии не является обязательным критерием перед выполнением ауто-ТГСК. Полученные результаты превосходят также результаты применения стандартного режима кондиционирования (BEAM) перед ауто-ТГСК для больных первичной лимфомой ЦНС: частота рецидивов при применении режима BEAM составляет 50% против 10% при использовании схемы TBC [142].

В связи с нерегулярностью поставок тиотепы в 2021 году в ФГБУ "НМИЦ Гематологии" МЗ РФ был разработан новый протокол "CNS-2021" Индукционный режим протокола "CNS-2021" RL-MPV включает комбинацию ритуксимаба**, метотрексата**, винкристина**, прокарбазина** и #леналидомида** (см. схемы протоколов). Режим кондиционирования ВВС включает #кармустин** (Arshad et al., 2023), #бусульфан** [134, 137], циклофосфамид** [139].

- Пациентам в возрасте от 18 лет с ПЛЦНС при отсутствии возможности проведения ВХТ и ауто-ТГСК рекомендовано проведение этапа консолидации ремиссии по одной из следующих терапевтических стратегий:

- химиотерапия с включением высоких доз цитарабина** +/- высокие дозы метотрексата** (см. приложение А3.1) [130,143]

- проведение лучевой терапии на весь головной мозг дозой 23,4 - 24 Гр за 12 фракций [135].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в настоящее время отсутствуют сведения о преимуществе того или иного варианта терапии на этапе консолидации ремиссии при ПЛЦНС. Однако, показания для проведения лучевой терапии на головной мозг должны быть ограничены отдельными случаями в виду высокой вероятности развития, отдаленной нейротоксичности. В клинический объем облучения (CTV) следует включать весь головной мозг, зрительные нервы и задние отделы глазных яблок (1/3) даже при отсутствии признаков поражения глаз. При выявлении внутриглазного поражения в объем облучения следует включать оба глазных яблока. Нижняя граница полей облучения должна быть расположена на стыке костей черепа и С1 позвонка, отступ CTV-PTV (планируемый целевой объем) составляет 3 - 5 мм. Предлучевая подготовка и ЛТ на головной мозг должны проводиться в индивидуальной фиксирующей маске для точности укладки [146].

- Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет без тяжелой сопутствующей коморбидности с впервые верифицированной ПЛЦНС, после применения программы RL-MPV и ауто-ТГСК рекомендовано проведение поддерживающей терапии #ниволумабом**, #пембролизумабом** через 3 месяца после ауто-ТГСК в течение 6 месяцев [139].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые верифицированной ПЛЦНС, которым по тем или иным причинам невозможно проведение терапии с включением высоких доз метотрексата** ( 3000 мг/м²), рекомендована терапия комбинацией #леналидомида** 25 мг/сутки, ритуксимаба 375 мг/м², #ибрутиниба** 560 мг/сутки/#акалабрутиниба**/#занубрутиниба и #ниволумаба** 2 мг/кг [334, 144, 349 - 351, 353 - 354] (см. приложение А3).

Рекомендовано назначение препаратов в стандартных дозах: #леналидомид** 25 мг/сутки в течение 21 дня [349], #ибрутиниб** в дозе 560 мг/сутки [350], #ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 недели [351], ритуксимаб** 375 мг/м² в/в в 1 день каждого цикла в течение 6 - 12 месяцев [349]. (не применяется у детей). При наличии сопутствующей кардиальной патологии рационально назначение #акалабрутиниба** в дозе 200 мг/сутки [353] или #занубрутиниба в дозе 320 мг/сутки [354].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам в возрасте от 18 лет с впервые верифицированной ПЛЦНС, которым по тем или иным причинам невозможно проведение терапии с включением высоких доз #метотрексата** ( 3000 мг/м²), рекомендована терапия комбинацией #темозоломида** и ритуксимаба** (см. приложение А3.1) [145]. (не применяется у детей)

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендовано пациентам в возрасте от 18 лет с ПЛЦНС при проведении ЛТ назначение #мемантина** в течение 24 недель (во время ЛТ и после нее) для улучшения когнитивных процессов. Рекомендуется пероральный прием #мемантина** по схеме: 1-я неделя - 5 мг 1 раз в день, 2-я неделя - 5 мг 2 раза в день, 3-я неделя - 10 мг утром и 5 мг вечером, 4 - 24 недели - 10 мг 2 раза в день [150, 361, 362, 366].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: целесообразно рассмотреть проведение ЛТ с паллиативной целью у больных с ПЛЦНС (облучение всего головного мозга дозой 24 - 36 Гр за 12 - 18 фракций +/- последущий "буст" на отдельные опухолевые очаги до суммарной дозы 44 - 46 Гр) [146].

3.4 Первая линия терапии ДВКЛ у детей и подростков до 18 лет

- Пациентам до 18 лет с установленным диагнозом агрессивной нефолликулярной В-клеточной лимфомы (ДВКЛ, ЛБ или ПМВКЛ) рекомендовано проведение многокомпонентной полихимиотерапии на основе протоколов группы BFM (см. приложение А3.1) в зависимости от групп риска (см. раздел 7.5) с включением ритуксимаба** [151].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: при сохраняющемся остаточном образовании после 4 блока пациенту рекомендовано провести контрольное обследование (ПЭТ/КТ и/или биопсию остаточного образования), в сомнительных случаях - обе процедуры. Если нет данных об активном опухолевом процессе, продолжают курсы АА-ВВ-СС. При подтверждении витальной опухоли проводится аферез ПСК, блок ICE и аутоТГСК. При инициальном поражении ЦНС (особенно при наличии инфильтративных очагов) больным после блока АА проводится эндолюмбальная терапия (по 2 введения в течение одного блока в полной возрастной дозе трех препаратов, кроме введений на блоке СС) или интравентрикулярная терапия в резервуар Оммайя.