1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ДВКЛ остается неясной. Опухоль чаще возникает de novo, но может также трансформироваться из менее агрессивной лимфомы (ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны или вариант нодулярного лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина). Значимым фактором риска является также сопутствующий иммунодефицит, у таких пациентов значительно чаще встречается EBV-позитивная ДВКЛ.

В патогенезе ДВКЛ основными звеньями являются нарушение клеточных процессов пролиферации, созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Первый этап дифференцировки В-лимфоцитов (первичная перестройка генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов) проходит в костном мозге. Клетки с "успешной перестройкой" генов иммуноглобулинов (наивные В-клетки) покидают костный мозг и попадают в периферические органы иммуной системы (лимфатические узлы, миндалины, селезенку, пейеровы бляшки), где происходит второй, антигензависимый этап дифференцировки В-лимфоцитов. В зародышевом центре вторичных лимфоидных фолликулов наивные B-клетки, не имеющие комплементарного антигена и не способные произвести функциональное антитело, подвергаются апоптозу. Те же В-лимфоциты, которые получили возможность синтезировать антитела после контакта с соответствующими антигенами, в зародышевом центре при участии фолликулярных дендритных клеток и Т-лимфоцитов, подвергаются ряду важнейших измененей, таких как переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE) и соматические гипермутации (замена одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов). Далее В-клетки покидают вторичный лимфоидный фолликул, становясь окончательно дифференцированными плазматическими клетками или долгоживущими В-клетками памяти. Случайные неудачи в управлении этими процессами и играют решающую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе ДВКЛ [5 - 11].

Как показали молекулярно-генетические исследования, в патогенезе ДВКЛ имеют значение многие гены, регулирующие события в зародышевых центрах, но самым изученным механизмом является перестройка гена Bcl-6, расположенного в локусе 3q27 и экспрессируемого исключительно B-клетками зародышевого центра. В физиологических условиях ген Bcl-6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других генов, участвующих в активации и терминальной дифференцировке В-лимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки B-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации В-клеток зародышевого центра [12].

В основе патогенеза DEL лежит гиперэкспрессия белков c-MYC и BCL2.

Гиперэкспрессия c-MYC приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации, блоку дифференцировки и репарации ДНК. Гиперэкспрессия антиапоптотического белка BCL2 обеспечивает устойчивость к апоптозу. Наиболее частым механизмом, приводящим к гиперэкспрессии, является увеличение копий генов c-MYC и ВCL2.

Также возможно усиление транскрипции в результате активирующих мутаций или аномалий регулирующих их генов [13].

Очевидная схожесть патогенетических механизмов DEL и DHL привела к попытке объединить эти категории, обозначив DEL как атипичный вариант DHL. Однако множество исследований продемонстрировали, что DEL значительно более гетерогенна. Помимо аномалий двух генов большое значение имеет разнообразие молекулярных механизмов, лежащих в основе подтипов ДВККЛ (GCB или ABC). Важно отметить, что в 30% В-клеточных лимфом высокой степени злокачественности (HGBL, NOS) также выявляется DEL [14].

Этиология ПМВКЛ в настоящее время неизвестна. Опухолевые клетки ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, мутационным ландшафтом предполагаемых генов-драйверов, который отличен от всех вариантов ДВКЛ и имеет большое сходство с портретом классической лимфомы Ходжкина [2, 3]. В основе развития ПМВКЛ находится несколько основных патогенетических механизмов: активация путей JAK-STAT, NF-кB и нарушения регуляции иммунного ответа в микроокружении ПМВКЛ. Опухолевые клетки ПМВКЛ обладают способностью "уходить" от иммунного надзора, осуществляемого клетками тимического микроокружения, накапливая генетические повреждения, способствующие защите опухоли от распознавания Т-клетками. Механизм "ухода" от иммунного надзора заключается в блокировании активации Т-клеток и нарушении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II) [15]. Транскрипция локуса MHC класса II строго контролируется мультибелковым комплексом, включающим RFX, X2BP, NF-Y и CIITA, последний считается основным транскрипционным регулятором экспрессии MHC класса II [16, 17]. Последствия перестроек гена CIITA, разнообразны, о чем свидетельствует наличие множественных транслокационных партнеров (включая гены PD-L1 и PD-L2), а также сопутствующие хромосомные нарушения [18 - 20]. Нарушения в гене CIITA могут быть представлены не только транслокациями, но и делециями, мутациями кодирующей последовательности [19, 21].

Так же одним из ключевых механизмов в патогенезе ПМВКЛ является амплификации генов, локализующихся в 9p23-24 (JAK2, PDL1, PDL2, JMJD2C), которые выявляются в 75% случаев. После агрегации происходит активация JAK2 и повышение пролиферации опухолевых клеток за счет активации сигнального пути JAK/STAT который служит важным компонентом передачи рецептор-опосредованных внутриклеточных сигналов для факторов роста, гормонов и цитокинов. JAK2 транскпционно активирует сигнальные пути интерлейкинов (IL-4 и IL-13) и усиливает экспресиию PD-1 лиганда, что приводит к подавлению Т-клеточного ответа и росту опухолевого клона в тимусе. Пролиферацию и выживание опухолевых клеток потенцирует амплификация JMJD2C в сочетании с JAK2 посредством модификации гистона H3. Киназная активность JAK2 по типу негативной обратной связи контролируется белком SOCS (suppressor of cytokine signaling). В опухолевых клетках отмечается делеция двух аллелей SOCS1, приводящая к изменению фосфорилирующей активности JAK2 и снятию запрета на размножение клеток. Одним из основных механизмов патогенеза ПМВКЛ является дисрегуляция сигнального пути NF-kB и высокая экспрессия белка MUM1, что приводит к активной пролиферации опухолевых клеток и нарушению реализации апоптоза. Резистентность опухолевых клеток к апоптозу реализуется через REL протонкоген, кодирующий белок из семейства NF-kB и повышенной экспрессия STAT1 (IL-13 сигнальный путь) и TRAF1 [18, 19].

Учитывая схожий профиль экспрессии генов, мутационный портрет классической лимфомы Ходжкина (ЛХ) и первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ПМВКЛ) в настоящие время МСЛЗ рассматривают как "перекрестную" форму между 2 вариантами лимфом, а тимическую B-клетку как общую клетку предшественницу [22]. Лимфому "серой" зоны (ЛСЗ) можно разделить на 2 молекулярных подтипа: "ПМВКЛ-подобная" и "ДВКЛ-подобная". Данное разделение коррелирует с локализацией опухоли, а именно: с наличием или отсутствием вовлечения средостения. ЛСЗ с вовлечением средостения характеризуется мутациями в каноническом и неканоническом пути NF-kB и уклонением от иммунного надзора, что соответствует портрету ЛХ и ПМВКЛ (SOCS1, B2M, TNFAIP3, GNA13, LRRN3 и NFKBIA). Напротив, ЛСЗ без участия вовлечения средостения соответствует портрету ДВКЛ с доминированием мутаций, связанных с дефектами апоптоза (TP53, BCL2), в сочетании с перестройками генов BCL2/BCL6 [23]. Таким образом, данные, полученные Sarkozy C. и соавторами et al., демонстрируют важность сопоставления морофологической и клинической картины.

ЛБ делят на 3 варианта: эндемический, спорадический и иммунодефицит-ассоциированный [24]. Эндемический вариант ЛБ чаще всего встречается в странах экваториальной Африки и Папуа-Новой Гвинеи, в которых это заболевание составляет до 75% всех детских онкологических заболеваний. Заболевание ассоциировано с такими инфекционными агентами, как вирус Эпштейна-Барр (EBV) или малярийный плазмодий. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант ЛБ - типичная ЛБ по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант ЛБ - ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у больных первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ-инфицированных больных, причем на ранних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). Болеют преимущественно мужчины. Частыми проявлениями заболевания являются лимфаденопатия, спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.

Ведущую роль в патогенезе DHL играет патологическая активация экспрессии гена с-MYC. Стабильная гиперэкспрессия его белка приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации, блоку дифференцировки и репарации ДНК [25]. Наличие транслокации гена BCL2 в качестве второго онкогенного события при DHL с перестройкой с-MYC/BCL2, приводит к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL2 и напрямую обеспечивает устойчивость к апоптозу. В случае DHL с перестройкой с-MYC/BCL6 онкогенное влияние транскрипционного фактора BCL6 осуществляется значительно сложнее, опосредованно, через подавление экспрессии многих генов-мишеней, участвующих в регуляции апоптоза, клеточного цикла, пролиферации и дифференцировке, репарации ДНК (Torka et al., Outcomes of patients with limited-stage aggressive large B-cell lymphoma with high-risk cytogenetics 2020) [26]. Так или иначе, вне зависимости от механизмов, обеспечивающих высокую экспрессию белков c-MYC, BCL2 и BCL6, опухолевые клетки DHL получают двойное преимущество в скорости пролиферации и выживании [27].

ПБЛ происходит из плазмобласта - крупной активированной В-клетки, которая находится в процессе превращения в плазматическую клетку. Передача сигналов, которая приводит к дифференцировке плазматических клеток, включает инактивацию факторов транскрипции PAX-5 и BCL-6 через факторы транскрипции BLIMP-1, XBP1. Часть активированных В-клеток на этапе плазмоклеточной дифференцировки трансформируется в плазмобласты и фенотипически экспрессирует CD38, IRF-4/MUM-1 и утрачивает экспрессию CD20. Они могут присутствовать в реактивных лимфатических узлах при вирусных инфекциях, таких как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВИЧ. Считается, что ключевым механизмом патогенеза ПБЛ является дефицит Т-клеточного контроля, который обусловливает неспособность иммунной системы распознать и элиминировать клетки опухолевого клона на фоне нарушения репарации ДНК и блокады апоптоза, вызванного персистирующей вирусной инфекцией [28]. Однако, несмотря на очевидную связь развития ПБЛ с ВИЧ-ассоциированным иммунодефицитом, примерно в 20 - 30% случаев заболевание развивается у иммунокомпетентных больных. Дальнейшие исследования продемонстрировали различия между "вторичной" ПБЛ на фоне иммунодефицита, и лимфомой, развившейся у больных без явных нарушений иммунитета.

Один из наиболее значимых молекулярных факторов прогноза в онко-гематологии является ген TP53. Мутации в гене TP53 при агрессивных В-клеточных лимфомах встречаются примерно в 25 - 30% случаев, однако частота их выявления значительно варьирует в зависимости от нозологии [29]. Наличие патогенных аберраций этого гена в большинстве случаев однозначно ассоциируется с неблагоприятным течением заболевания и резистентностью к химиотерапии. Однако интерпретация вариантов мутаций в гене ТР53, сочетание их с другими аномалиями до настоящего времени представляет проблему и является предметом продолжающихся научных исследований. Еще одной проблемой является недоступность выполнения анализа мутационного статуса гена ТР53 в рутинной практике. ИГХ исследование экспрессии белка р53 возможно использовать в качестве суррогатного маркера наличия патогенной мутации. Однако, по данным многих исследований было показано, что ИГХ картина может варьировать в зависимости от нозологического варианта, экспрессии р53-ассоциированных белков, таких как BCL6, MDM2, ARF, MYC, ARID1A и других. Поэтому выполнение молекулярного анализа на наличие мутации в гене TP53 является предпочтительным для точной диагностики и разработки риск-адаптированных протоколов лечения [30].