1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Диапазон применения бензодиазепинов обширен. Это невротические и неврозоподобные расстройства, сопровождаемые страхом, тревогой, паникой; бессонница; эпилепсия; спастические состояния [1].

Из известных более 20 производных бензодиазепинов, для лечения тревожных расстройств одобрены только некоторые из них (алпразолам, клоназепам, диазепам и лоразепам); для лечения панических расстройств (алпразолам).

Бензодиазепины по продолжительности действия подразделяются на 3 группы:

1) короткого действия (T_1/2 1 - 12 часов) - мидазолам;

2) средней продолжительности действия (T_1/2 12 - 40 часов) - нитразепам, лоразепам, алпразолам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, оксазепам;

3) длительного действия (T_1/2 40 - 250 часов) - диазепам, хлордиазепоксид, клоназепам.

Клоназепам используют как противосудорожное средство [26, 46].

Механизм анксиолитического действия связан с активацией ГАМК-ергического торможения в ЦНС (лимбическая система, гипоталамус, таламус, гиппокамп, восходящая активирующая неспецифическая система - ретикулярная формация).

Бензодиазепины действуют как на ГАМК-рецепторы в ЦНС, так и на отдельные виды периферических бензодиазепиновых рецепторов, которые, несмотря на название, находятся в различных тканях. Точная роль этих рецепторов не установлена, но считается, что бензодиазепины могут влиять на основные клеточные функции (регуляцию дыхательной цепи, рост и дифференцировку клеток). Периферические бензодиазепиновые рецепторы, вероятно, участвуют в патогенезе печеночной энцефалопатии, тревожных расстройств и нарушений иммунитет [50, 60].

Еще одно уникальное свойство бензодиазепинов - относительная безопасность даже при приеме больших доз. Смертельные отравления бензодиазепинами наблюдаются крайне редко; в основном смерть наступает при одновременном приеме бензодиазепинов с алкоголем или другими транквилизаторами и снотворными.

Резкое прекращение приема бензодиазепинов после длительного лечения может вызвать абстинентный синдром, для которого характерны расстройства сознания (делирий), чувство тревоги, страха, вегетативная нестабильность, нарушения восприятия, парестезия, головная боль, диарея, тремор и эпилептические припадки. Синдром отмены максимально нарастает к 3 - 4 дню и постепенно нивелируется в течение 3 - 4 недель. Особенно тяжело протекает после прекращения приема бензодиазепинов короткого действия. Во избежание указанных явлений отмену бензодиазепинов необходимо проводить путем постепенного снижения доз и увеличения промежутков между приемами [18, 53].

Необходимо указать на проникновение бензодиазепинов через плаценту и в грудное молоко. В первом триместре беременности бензодиазепины могут вызывать тератогенный (расщелины верхней губы и неба у новорожденных), а в третьем триместре - фетотоксический эффекты (аритмии, гипотермия, мышечная гипотония, угнетение ЦНС, в частности, угнетение дыхания, сохраняющееся несколько дней и способное привести к дыхательному, а затем и к метаболическому ацидозу).

У новорожденных от матерей, длительно принимавших бензодиазепины, нередко отмечается синдром отмены: повышенная возбудимость, тремор, гиперрефлексия, мышечный гипертонус. Эти явления могут сохраняться 2 - 6 недель и для купирования иногда назначается фенобарбитал по 5 - 10 мг/кг в сутки [10, 20].

Комплекс "ГАМК рецептор-Cl^--канал" содержит аллостерический бензодиазепиновый рецепторный участок ("бензодиазепиновый рецептор"). Связывание бензодиазепинов вызывает повышенную частоту открывания хлорного канала в комплексе с рецептором ГАМК_А, увеличение входящего тока Cl^- приводит к гиперполяризации клеточных мембран и торможению активности нейронов [18, 60]. Усиление нейротрансмиссии ГАМК_А приводит к седативному эффекту, расслаблению поперечно-полосатых мышц, анксиолизу и противосудорожному эффектам. Стимуляция ГАМК-рецепторов ЦНС может вызывать снижение сократимости сердца и вазодилатацию. Эти изменения могут влиять на перфузию тканей.

Место связывания бензодиазепинов определяется - и -субъединицами рецепторного комплекса. Выделено несколько изоформ -субъединицы с их расположением в различных отделах головного мозга. Рецепторы, содержащие -субъединицу, условно называют -бензодиазепиновыми рецепторами (обусловливают седативный и амнестический эффект); -рецепторы (но не ), включающие -, - или -субъединицу, обусловливают развитие анксиолитического действия.

Существует и другой механизм, например, обратный захват аденозина и потенцирование его тормозящего влияния на нейроны.

Противосудорожный эффект бензодиазепинов связан с подавлением эпилептогенной активности, что объясняется усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС.

Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен; отмечается важная роль угнетения спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).

В зависимости от дозы бензодиазепины вызывают различные эффекты: в небольших дозах оказывают седативное, при увеличении доз - снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС общих анестетиков, опиоидных анальгетиков, алкоголя; в больших дозах могут вызывать антероградную амнезию [12, 19, 61].

Скорость начала действия бензодиазепинов определяется их способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. Относительно липофильный бензодиазепин (например, диазепам) обычно имеет более быстрое начало действия, чем относительно водорастворимый бензодиазепин (например, лоразепам). Эффекты бензодиазепинов могут быть усилены, если этанол присутствует в качестве сопутствующего вещества.

Пиковые концентрации большинства веществ в крови наступают в течение 1 - 3 часов. После однократного приема липофильные агенты вещества имеют более короткую продолжительность действия (меньший эффект на ЦНС), чем водорастворимые агенты, поскольку они быстро перераспределяются из ЦНС в периферические участки (например, жировая ткань); таким образом, у лоразепама более продолжительное действие на ЦНС, чем у диазепама. Однако последний метаболизируется до активных промежуточных продуктов с увеличенным периодом полураспада, что продлевает его терапевтические эффекты.

Бензодиазепины метаболизируются преимущественно в печени путем окисления и/или конъюгации. Большинство бензодиазепинов расщепляются на фармакологически активные метаболиты, которые могут иметь более длительный период полураспада, чем исходные соединения.

У пациентов с обструктивными эпизодами апноэ во время сна вследствие снижения тонуса гладкой мускулатуры верхних дыхательных путей бензодиазепины могут увеличивать тяжесть апноэ и усугублять альвеолярную гипоксемию, легочную гипертензию, изменения в наполнении желудочков сердца. Поэтому наличие у больных обструктивных апноэ во время сна рассматривают как противопоказание к применению бензодиазепинов. Осторожность необходима и в отношении детей, постоянно храпящих во время сна, так как имеющаяся частичная обструкция дыхательных путей (вызывающая храп), под влиянием бензодиазепинов может перейти в обструкцию с апноэ [10, 21, 42].

Высокие дозы бензодиазепинов, применяемые для устранения судорог, могут вызывать снижение артериального давления различными механизмами. Например, мидазолам - путем снижения периферического сопротивления сосудов, а диазепам - путем уменьшения силы сокращения левого желудочка и сердечного выброса. Этот отрицательный инотропный эффект диазепама обусловлен его влиянием на повышение интерстициальной концентрации аденозина, увеличивающим коронарный кровоток и вызывающим брадикардию [18, 44, 62].