1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

К производным барбитуровой кислоты (барбитуратам) относят обширную группу химических соединений, получаемой при взаимодействии малоновой кислоты и мочевины, насчитывающей более 2500 различных веществ, различающихся по своему строению и фармакологическому действию. В медицинской практике производные барбитуровой кислоты используют в качестве седативно-снотворных, противоэпилептических средств и средств для наркоза. Широко распространены комбинированные лекарственные средства, включающие барбитураты. В зависимости от природы радикала барбитураты обладают менее или более длительным действием в пределах от 15 - 20 минут до 1 - 2 суток. В зависимости от длительности действия выделяют следующие группы барбитуратов: 1. Длительно действующие (8 - 12 часов) - фенобарбитал (люминал), барбитал (веронал), барбитал натрия (мединал); 2. Средней продолжительности действия (6 - 8 часов) - амабарбитал (барбамил), этаминал-натрий (нембутал); 3. Короткого действия (4 - 6 часов) - гексабарбитал, тиопентал натрия. Кроме того, барбитураты содержатся в ряде комбинированных препаратов, например, валокордине, корвалоле, дипасалине, бромитале и др. [12, 14].

Все производные барбитуровой кислоты являются депрессантами ЦНС [12].

Селективность действия барбитуратов на ЦНС можно разделить на две основные категории: 1. повышение синаптической активности ингибирующих нейротрансмиттеров; 2. блокада синаптического действия возбуждающих нейротрансмиттеров. ГАМК-рецепторы выступают единственной точкой приложения, по которой было доказано действие барбитурат-индуцированной анестезии. Барбитураты, связываясь с рецепторами ГАМК, усиливают и имитируют действие ГАМК, увеличивая ток хлоридов через ионный канал, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и увеличению порога возбудимости постсинаптического нейрона [53].

При более высоких концентрациях барбитураты непосредственно активируют хлоридные каналы без связывания ГАМК, действуя как агонисты. ГАМК-миметический эффект при несколько более высоких концентрациях может быть ответственным за так называемую барбитуровую анестезию [57].

Барбитураты также ингибируют синаптическую передачу возбуждающих нейромедиаторов, таких как глутамат и ацетилхолин. Возможность барбитуратов блокировать передачу возбуждения в ЦНС является специфическим для синаптических ионных каналов. Однако тиопентал может оказывать ГАМК-независимые эффекты, влияя на глутаминергическую NMDA-систему [41].

Барбитураты при растворении являются слабыми кислотами, обратный логарифм константы диссоциации (pKa) которых составляет 7,2 - 8,0 при физиологический условиях. Они хорошо всасываются при пероральном приеме (биодоступность 90 - 100%). Резорбция происходит в желудке и тонкой кишке путем пассивной диффузии, этот процесс значительно ускоряет прием алкоголя. Например, наивысшая концентрация в плазме для барбитала достигает через 4 - 8 часов, фенобарбитала 12 - 18 часов. Однако отравление часто сопровождается угнетением перистальтики ЖКТ, что может быть причиной задержки барбитуратов в организме до нескольких суток [12]. Также стоить отметить, что угнетение перистальтики ЖКТ на фоне отравления барбитуратами короткого действия способствует повышению эндогенного аммиака в крови и головном мозге и способствует истощению пула интермедиатов цикла Кребса и изменению активности ацетилхолинэстеразы [26]. Барбитураты распределяются по всем тканям и биологическим жидкостям организма, однако их концентрация может быть различной в зависимости от липофильности, степени связывания с белками и ионизации молекул, интенсивности тканевого кровотока. Различная продолжительность действия обусловлена разной степенью их связывания с белками плазмы, скоростью биотрансформации в организме и выделения из него. Свободная фракция барбитуратов определяет физиологическую активность вещества. Например, гипопротеинемия, ацидоз, гипотермия приводят к увеличению свободной фракции барбитуратов и усилению токсических эффектов. Чем меньше связь барбитуратов с белками крови, тем в большей степени они выделяются с мочой. Барбитураты также индуцируют ферментативную систему цитохрома Р450 в печени [29], при этом образуются неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой как в неизменном виде, так и в виде метаболитов (конъюгатов глюкуроновой кислоты), причем щелочные значения pH мочи увеличивают выведение вещества в неизмененном виде (не влияя при этом на период полувыведения) [12, 51, 52].

Барбитураты, равно как и депрессанты ЦНС, обладают мощным воздействием на мозговой метаболизм. Дозозависимая депрессия потребления кислорода головным мозгом (CMRO₂) вызывает прогрессивное угнетение ЭЭГ, снижение скорости потребления аденозинтрифосфата и защищает от неполной церебральной ишемии [47].

Влияние барбитуратов на мозговой метаболизм достигает максимума при 50% депрессии функции головного мозга, при котором снижение уровня кислорода определяется как уменьшение потребления кислорода головным мозгом, высвобождая всю энергию метаболизма для поддержания интеграции клеток. С уменьшением потребления кислорода головным мозгом отмечается параллельное снижение церебральной перфузии, которое выражается в уменьшении мозгового кровотока и внутричерепного давления (ВЧД). С ограничением потребления кислорода головным мозгом возрастает сопротивление сосудов головного мозга и снижается церебральный кровоток [36].

Для коматозных состояний, вызванных токсическим действием барбитуратов на ЦНС характерна определенная стадийность. При этом последовательно развиваются оглушение и сопорозный глубокий сон (1 стадия - легкое отравление), поверхностная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и изменением реакции зрачков на свет (2 стадия отравления - средней степени тяжести). И, наконец, глубокая кома с арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение (3 стадия - тяжелое отравление), протекающее наиболее тяжело, с нарушениями функции дыхания и кровообращения. Заметная динамика неврологических симптомов и отсутствие стойкой очаговой симптоматики позволять дифференцировать эти коматозные состояния от комы, вызванной ОНМК или ЗЧМТ [12, 34].

Угнетающее действие барбитуратов на сердечно-сосудистую систему является результатом центральных и периферических (прямой сосудистый и сердечный) эффектов [50, 56].

Первичным сердечно-сосудистым эффектом индукции барбитуратами является периферическая вазодилатация, обусловленная угнетающим действием на сердечно-сосудистый центр и неспецифическим высвобождением гистамина, что приводит к уменьшению заполнения венозной системы [3, 40].

Другим эффектом является снижение сократительной способности миокарда, что связано с уменьшением доступности кальция для миофибрилл. Механизмы снижения сердечного выброса включают: (1) прямое отрицательное инотропное действие, (2) уменьшение наполнения желудочков в связи с увеличением емкости и (3) временное уменьшение активности симпатической нервной системы [44, 54].

Применения тиопентала следует избегать у пациентов с гиповолемией по причине значительного снижения сердечного выброса (69%) и значительного падения АД [24]. У декомпенсированных пациентов при индукции барбитуратами может наблюдаться выраженная депрессия гемодинамики [39].

Основными клиническими симптомами при острых отравлениях барбитуратами со стороны ССС являются тахикардия и гипотония. Наиболее типичные изменения на электрокардиограмме - синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, снижение сегмента ST ниже изолинии, отрицательный зубец T. Указанные изменения отражают дистрофические нарушения в миокарде и отмечаются при развитии глубокого коматозного состояния [12].

Таким образом, токсическое воздействие барбитуратов на сердечно-сосудистую систему можно определить как результат резкого снижения венозного и артериального давления; уменьшение сердечного выброса; уменьшение объема циркулирующей крови и гипоксия тканей.

Наряду с этим, нарушения гемодинамики становятся причиной расстройства обменных процессов, увеличения теплоотдачи и, как следствие, снижения температуры тела.

Барбитураты вызывают дозозависимое центральное угнетение дыхания. Также часто развиваются транзиторные апноэ после назначения барбитуратов для индукции при проведении анестезии. Доказательством центральной депрессии является корреляция между подавлением ЭЭГ и минутной вентиляцией. С усилением седативного эффекта уменьшается минутная вентиляция [42].

Противопоказаниями к внутривенному использованию барбитуратов являются: (1) наличие обструкции или нарушений дыхания, так как тиопентал может ухудшить респираторную депрессию; (2) тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или шок могут препятствовать их использованию; (3) астматический статус является состоянием, при котором контроль дыхательных путей и вентиляции может усугубиться введением тиопентала; (4) может быть спровоцирован острый приступ порфирии после введения тиопентала; (5) без надлежащего оборудования (венозный доступ) и дыхательной аппаратуры (устройства для ИВЛ) тиопентал не должен применяться [55].

При острых отравлениях центральные формы нарушений дыхания проявляются в виде гиповентиляции и вызвана прямым угнетающим действием барбитуратов на дыхательный центр и продолговатый мозг, что проявляется снижением частоты дыхательных движений и уменьшением дыхательного объема. Аспирационно-обтурационная форма нарушений дыхания вызвана явлениями механической асфиксии вследствие бронхореи и гиперсаливации, западения языка, ларингоспазма, аспирации желудочным содержимым. Возможно развитие бронхообструкции за счет усиления тонуса блуждающего нерва.

Наиболее тяжелые расстройства дыхания отмечаются при сочетании центральных и обтурационных дыхательных нарушений. После ликвидации острых нарушений внешнего дыхания основной причиной дыхательной недостаточности становятся воспалительные процессы в легких - пневмонии и трахеоброхиты [3, 12].

В клиническое симптоматике острых отравлений барбитуратами определенное место занимают трофические расстройства в виде буллезного дерматита и некротического дерматомиозита, протекающего по типу быстроразвивающихся пролежней. В наиболее тяжелых случаях отмечается развитие синдрома длительного, или позиционного сдавления [9, 12] или системного рабдомиолиза, протекающих, как правило, с синдромом острого повреждения почек [9, 37]. В литературных источниках описаны клинические случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона при приеме барбитуратов [45, 46].