3.1.2 Медикаментозная терапия

Этиотропная фармакотерапия КА до настоящего времени не разработана, поэтому медикаментозное лечение имеет симптоматическую направленность.

- Пациентам с преимущественно начальными стадиями коксартроза вне зависимости от выраженности болевого синдрома рекомендуется назначение симптоматических лекарственных средств замедленного действия (СЛСЗД):

- Препараты хондроитина сульфата, глюкозамина, а также их комбинаций для эффективного облегчения симптоматики КА и получения структурно-модифицирующего эффекта при длительном использовании [168, 99, 169, 170].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Препараты на основе неомыляемых соединений авокадо и сои (МНН: #авокадо плодов и соевых бобов масел неомыляемые соединения) для облегчения симптоматики коксартроза у пациентов с 18 лет и старше в дозе 300 мг в день [171].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Препарат диацереин для облегчения симптоматики КА и получения структурно-модифицирующего эффекта при длительном использовании у пациентов с 18 лет и старше [184, 185, 186].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Препараты на основе биоактивного концентрата из мелких морских рыб из группы M09AX "Прочие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы" (ТН Алфлутоп) или гликозаминогликан-пептидный комплекс для снижения выраженности симптоматики КА у пациентов с 18 лет и старше [172].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в настоящее время хондроитина сульфат, глюкозамин и их комбинации, а также препараты на основе неомыляемых соединений авокадо и сои, диацереин выделяют в отдельную группу симптоматических лекарственных средств замедленного действия (СЛСЗД), которые по международной классификации лекарственных средств АТХ (Анатомо-терапевтическо-химическая классификация) относят к группе М01АХ - "Другие нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты" и считают базисной терапией при остеоартрите [168, 170, 173, 174, 175]. Следует особо отметить, что указанные препараты имеют различную доказательную базу своей эффективности при остеоартрите.

Наиболее изученными в плане эффективности и безопасности использования при остеоартрите являются хондроитина сульфат, глюкозамин и их комбинации. Эти препараты обладают не только обезболивающим и противовоспалительным эффектом, но и способны замедлять прогрессирование КА и откладывать выполнение операций эндопротезирования суставов. Выраженный симптоматический эффект от применения СЛЗД развивается через 8 - 12 недель после начала приема, но для структурно-модифицирующего действия препаратов продолжительность лечения должна составлять не менее двух лет [170, 175, 176, 177, 178]. Суточная терапевтическая доза глюкозамина - 1500 мг. Расчет терапевтической дозы для глюкозамина выполнен на основе проведенных исследований с глюкозамином сульфатом. Стандартный режим перорального приема хондроитина сульфата при остеоартрите, в том числе - при коксартрозе, предполагает прием по 500 мг 2 раза в сутки [170]. В начале терапии для повышения биодоступности и достижения более быстрого обезболивающего эффекта, препараты на основе хондроитина сульфата, глюкозамина сульфата и другие препараты из группы СЛСЗД у взрослых могут назначаться парентерально, например, в виде внутримышечных инъекций в соответствии с утвержденными инструкциями по применению препаратов [173, 174, 179].

В отличие от НПВП, препараты группы СЛСЗД после прекращения лечения обладают эффектом последействия в течение двух - четырех месяцев. Недавние систематические обзоры и метаанализы рандомизированных клинических исследований подтвердили эффективность препаратов данной группы в лечении пациентов с остеоартритом [168, 169], что привело к включению указанных препаратов в международные клинические рекомендации [180]. Однако результаты последних метаанализов свидетельствуют, что положительные данные об эффективности оригинальных стандартизированных лекарственных препаратов из группы СЛСЗД не могут быть экстраполированы на дженерики, биологически активные добавки и прочие незарегистрированные как фармакологическое средства субстанции [181, 182].

По данным метаанализа кристаллический глюкозамина сульфат достоверно снижал боль, улучшал функцию сустава и снижал болевой синдром при остеоартрите, в то время как другие формы не демонстрировали достоверной разницы по этим показателям по сравнению с плацебо [183]. Этот препарат демонстрировал также сопоставимую с ибупрофеном эффективность в отношении купирования боли и улучшения функции сустава уже со второй недели применения [180]. В других исследованиях было показано, что глюкозамина сульфат замедлял сужение суставной щели и снижал потребность в эндопротезировании суставов при остеоартрите у пациентов на протяжении 8 лет наблюдения [175, 176, 177]. В двухлетнем рандомизированном контролируемом исследовании было доказано значимое снижение потери объема суставного хряща по данным количественной МРТ при приеме хондроитина сульфата в дозе 1200 мг/сутки у пациентов с остеоартритом коленного сустава [178].

Недавний метаанализ эффективности и безопасности препарата на основе неомыляемых соединений авокадо и сои продемонстрировал значительный симптоматический эффект в плане снижения болевого синдрома при сравнимой с плацебо частоте нежелательных явлений [171]. Однако нет убедительных данных о наличии у него структурно-модифицирующего действия.

Препараты на основе биоактивного концентрата из мелких морских рыб, а также глюкозаминогликан-пептидный комплекс, которые имеют показания к применению при коксартрозе, также продемонстрировали в плацебоконтролируемых РКИ, симптоматическую эффективность в отношении снижения болевого синдрома [172].

К группе СЛСЗД относят также диацереин, эффективность которого в отношении снижения выраженности болевого синдрома и предотвращения сужения суставной щели при КА до недавнего времени считалась сомнительной [184] Однако проведенное в 2019 году международное многоцентровое двойное слепое сравнительное исследование целекоксиба и диацереина подтвердило анальгетическую и противовоспалительную эффективность последнего при остеоартрите [185]. Имеются также сведения о структурно-модифицирующем эффекте диацереина в отношении суставного хряща при коксартрозе, полученные в ходе длительного трехгодичного исследования, показавшего также хорошую переносимость этого препарата. [186]. Поэтому диацереин может быть альтернативой применению препаратов из группы НПВП при лечении КА, особенно у больных, имеющих противопоказания для подобной терапии, так как не вызывает нежелательных явлений, характерных для приема НПВП. Однако следует учитывать, что при назначении указанного препарата возможны нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, метеоризм, боли в эпигастральной области.

- При отсутствии в течение трех месяцев клинического эффекта у пациентов, получающих препараты из группы СЛСЗД, рекомендуется их замена на другие препараты указанной группы или дополнительное назначение препаратов из других фармакологических групп с учетом целесообразности окончательной оценки эффективности препаратов СЛСЗД после завершения полного лечебного курса, продолжающегося обычно 5 - 6 месяцев [148].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с КА при умеренном и выраженном болевом синдроме для быстрого и эффективного уменьшения болей в пораженных ТБС рекомендовано назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с учетом коморбидности пациентов [187, 188, 189].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Непрерывное использование НПВП обеспечивает лучший контроль симптомов при коксартрозе, чем прием НПВП в режиме "по требованию" [188, 190, 191].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Применение группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), обладающих доказанным противовоспалительным и обезболивающим действием, считается основой медикаментозного лечения пациентов с коксартрозом. НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах при лечении хронической боли не уступают по эффективности трамадолу. При этом следует учитывать, что клиническая эффективность рекомендуемых доз НПВП примерно одинакова, а основное различие заключается в индивидуальной реакции пациентов на конкретный препарат. Поэтому выбор лекарственного средства из этой группы для терапии у профильных пациентов должен осуществляться индивидуально с учетом фармакологических особенностей каждого препарата и коморбидности (сопутствующих заболеваний) конкретного пациента [192]. Все НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах при длительном применении имеют примерно равный обезболивающий потенциал. Принятие решения о модификации НПВП терапии целесообразно через 5 - 7 суток от начала лечения препаратами данной группы (при неэффективности предшествующей анальгетической терапии).

Для НПВП характерна высокая частота побочных эффектов, наиболее распространенными из которых являются эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кардиоваскулярные осложнения и нарушение функции почек, достигающие максимума к 4-ой неделе. Следует отметить, что большинство побочных эффектов слабо выражены и являются транзиторными. Тем не менее, поражение ЖКТ может приводить в ряде случаев к кровотечениям и перфорациям (частота встречаемости от 0,25% до 1,58%). Факторами риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ считаются возраст старше 65 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также кровотечение из верхних отделов ЖКТ в анамнезе, сопутствующий пероральный прием глюкокортикоидов или антитромботических средств, курение, злоупотребление алкоголем [188].

- Длительность использования и режим применения НПВП у пациентов с КА зависят от особенностей клинических проявлений и необходимости контроля суставной боли [190, 193].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Нет четких данных, подтверждающих целесообразность длительного использования НПВП при коксартрозе. Эти препараты следует использовать только для контроля боли, а при достижении значимого улучшения их следует отменять. В зависимости от клинической ситуации НПВП могут использоваться продолжительными или короткими курсами, а также в режиме "по требованию" для купирования обострений заболевания.

- При умеренным риске развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ рекомендуется использовать НПВП, механизм которых связан с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 или неселективные НПВП в комбинации с ингибиторами протонного насоса (ИПН) [194].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При высокой вероятности развития НЯ со стороны ЖКТ рекомендуется применение НПВП, механизм которых связан с преимущественным блокированием ЦОГ-2, в комбинации с ИПН [194].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: НПВП, механизм которых связан с преимущественным блокированием ЦОГ-2, являются препаратами выбора при наличии следующих факторов риска развития нежелательных явлений: возраст старше 65 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения, одновременный прием ГКС или антитромботических средств, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.

- При умеренном риске кардиоваскулярных осложнений для купирования болевого синдрома при КА у пациентов 18 лет и старше рекомендуется назначать производные пропионовой кислоты (напроксен, ибупрофен** (до 1200 мг/сут) и низкие дозы целекоксиба (400 мг 1 раз в день) [188, 195].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с ОА и очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений не рекомендуется назначать НПВП [189, 195].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Данные последних систематического обзора и метаанализа по НПВП показали наличие повышенного риска со стороны верхних отделов ЖКТ, особенно при абдоминальной боли, у всего класса коксибов (селективных ингибиторов ЦОГ-2). Эти препараты ассоциируются также с увеличением риска НЯ со стороны середечно-сосудистой системы (ССС). Для неселективных НПВП характерен высокий риск НЯ, прежде всего, со стороны органов ЖКТ и сравнительно меньший риск НЯ со стороны органов ССС. Поэтому следует придерживаться осторожного подхода к назначению неселективных НПВП и коксибов с учетом индивидуальных характеристик пациентов и ограничениями по длительности применения препаратов: интермитирующее или курсовое для миминизации НЯ [107, 189, 192, 196]. При невозможности применения НПВН для симптоматического лечения пациентов с КА можно рассмотреть применение препаратов с высоким профилем безопасности из группы СЛСЗД: хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат и другие [179].

- Не рекомендуется одновременное использование двух и более разных препаратов из группы НПВП, так как это увеличивает риск развития НЯ [192].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Парацетамол** для снижения или купирования болевого синдрома у пациентов с остеоартритом крупных суставов, в том числе - с коксартрозом, рекомендуется при неэффективности или наличии противопоказаний к использованию препаратов из группы НПВП [266].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Парацетамол** долгое время считался препаратом выбора при слабых или умеренных болях при остеоартрите (ОА) без признаков выраженного воспаления, поскольку полагали, что его анальгетическая эффективность сопоставима с НПВП. Однако, последующие исследования показали не только его низкую анальгетическую эффективность, сопоставимую с плацебо при ОА, но и частые нежелательные явления со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Поэтому, в настоящее время, он может быть рекомендован к применению короткими курсами в суточной дозе не выше 3,0 г. при неэффективности или наличии противопоказаний к применению НПВП. Кроме того, этот препарат не следует назначать больным с поражениями печени и при хроническом алкоголизме.

- Трамадол** рекомендуется использовать короткими курсами для контроля сильной боли при КА при неэффективности предшествующей консервативной терапии с использованием НПВП или при наличии противопоказаний для ее применения [198, 199].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Трамадол** - опиоидный анальгетик, обладающий также действием селективного ингибитора обратного захвата серотонина. Этот препарат оказывает умеренно выраженное и дозозависимое анальгетическое действие при коксартрозе. Отсутствие прямого ульцерогенного и протромботического влияния трамадола делает возможным его назначение у больных с высоким рисками НЯ со стороны ЖКТ и ССС. Механизм действия трамадола** отличается от НПВП, что делает целесообразным его применение при неэффективности последних. Однако большое число различных НЯ (тошнота, запоры, нарушения сна, головокружение, возможность развития привыкания) и социальные проблемы, связанные с нецелевым использованием опиоидов, ограничивают возможности использования этого препарата.

- Дулоксетин рекомендуется у пациентов с 18 лет и старше для контроля сильной хронической боли, обусловленной коксартрозом, при неэффективности предшествующей консервативной терапии с использованием НПВП и, особенно, при наличии признаков центральной сенситизации, невропатической боли и/или депрессии [200, 201].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Дулоксетин является антидепрессантом из группы селективнх ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, а также слабо подавляет захват дофамина. Анальгетическое действие дулоксетина связано с влиянием на центральные механизмы ноцицепции, что определяет его эффективность при нейропатической боли. Однако дулоксетин способен вызывать различные НЯ, поэтому его назначение требует тщательного врачебного контроля и тщательного подбора эффективной дозы с постепенным ее увеличением, начиная с минимальной - 30 мг/сутки. [202]. В случаях длительного хронического болевого синдрома у пациентов с коксартрозом, особенно при выявлении признаков нейропатической боли, могут назначаться также противоэпилептические препараты (противосудорожные или антиконвульсанты).

Особенности медикаментозного лечения коксартроза у детей

Общие подходы к медикаментозному лечению детей с коксартрозом в целом сходны с таковыми у взрослых. Однако следует обращать особое внимание на противопоказания к применению ряда фармацевтических препаратов у детей, а также на их дозировки, которые указаны в инструкциях к соответствующим препаратам.