3.4. Лечение рецидивов и рефрактерных форм ФЛ у пациентов старше 18 лет

Выбор оптимальной лечебной тактики у пациентов с рецидивом/прогрессированием ФЛ зависит от: сроков развития рецидива/прогрессирования по отношению к ранее проведенному лечению, варианта ранее проведенного лечения, клинической манифестации рецидива/прогрессирования, возраста и соматического состояния пациента, наличия или отсутствия признаков рефрактерности к ритуксимабу** [28].

- Пациентам с рецидивом ФЛ рекомендовано начало терапии только при наличии как минимум одного из следующих признаков [3, 14, 15]:

- поражение >= 3 лимфатических зон с размерами лимфатических узлов >= 3 см в диаметре;

- любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky);

- наличие признаков компрессии органов;

- симптомы интоксикации, соматический статус ECOG > 2, связанный с присутствием опухоли (если другие причины исключены);

- спленомегалия;

- плеврит и/или асцит; симптомы сдавления органов и нарушения их функций, поражение печени, почек, костей;

- цитопения (лейкоциты < 1,0 x 10⁹/л и/или тромбоциты < 100 x 10⁹/л);

- лейкемический состав крови (опухолевые клетки > 5,0 x 10⁹/л)

- гистологически/иммуногистохимически подтвержденная трансформация ФЛ в ДВКЛ

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: так же, как и при первичном обращении, в период рецидива пациенту может быть предложена выжидательная тактика и начало лечения может быть отложено, если на это нет оснований, которые были перечислены выше. Тактика лечения рецидивов зависит от многих факторов, однако решающими все же являются: длительность предшествующей ремиссии и метод ее достижения. Например, прогноз на повторную длительную выживаемость пациентов с прогрессированием ФЛ на фоне наблюдения без противоопухолевой терапии или пациентов с рецидивами менее чем 6 месяцев после завершения иммунохимиотерапии принципиально различается, как если бы речь шла о двух разных заболеваниях. ОВ (общая выживаемость) напрямую зависит от периода наступления прогрессирования заболевания. Промежуточный анализ ОВ у пациентов с наличием или без прогрессирования заболевания в течение первых 24 месяцев (POD24) показывает, что POD24 ассоциируется с высоким риском трансформации, рефрактерного течения и ранней летальностью, связанной с опухолью [29, 30].

- Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившемся менее чем через 6 месяцев после последнего введения ритуксимаба**, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с обинутузумабом** [24].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: Ритуксимаб**-рефрактерность** после первой линии иммунохимиотерапии развивается у 25% пациентов [24]. Раннее прогрессирование заболевания (POD24) развивается у 20% пациентов, получивших первую линию иммунохимиотерапии [25]. Пациенты с POD24 входят в категорию ритуксимаб**-рефрактерных, так как под ритуксимаб**-рефрактерностью понимается отсутствие ответа или прогрессирование заболевания во время проведения ритуксимаб**-содержащей терапии (в монорежиме или в составе иммунохимиотерапии) или прогрессирование в течение 6 месяцев после последнего введения ритуксимаба**.

Рандомизированное исследование III фазы GADOLIN продемонстрировало высокую эффективность обинутузумаба** при ФЛ, рефрактерной к ритуксимабу**. Применение препарата обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующая поддерживающая терапия обинутузумабом** позволили более чем в 2 раза увеличить выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией бендамустином**, а также увеличить общую выживаемость пациентов, что позволяет рекомендовать обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующей поддерживающей монотерапией обинутузумабом** пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на лечение ритуксимабом** или на терапию по содержащим ритуксимаб** схемам, а также пациентам, у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения [26].

- Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившемся позднее 6 месяцев после окончания терапии (в том числе поддерживающей терапии ритуксимабом**) при наличии показаний к началу лечения рекомендовано проведение одного из следующих режимов лекарственной терапии (на выбор лечащего врача):

- применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с обинутузумабом** или ритуксимабом** [3, 10, 11, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: принимая во внимание факт, что прогрессирование ФЛ в течение первых 24 месяцев ассоциируется с низкой ОВ, при выборе анти-CD20 МКА предпочтение отдается наиболее эффективным режимам - комбинациям с обинутузумабом**.

- применение комбинации ритуксимаба** и #леналидомида** (см. Приложение А3) [25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

- Пациентам, кандидатам на трансплантацию, с распространенной стадией и высокой опухолевой нагрузкой в случае установления рефрактерности после окончания терапии 1 линии, рекомендована терапия по протоколам для лечения рецидивов агрессивных НХЛ (GEMOX, ICE, DHAP, ESHAP, GDP и др. в комбинации МКА (Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство)) (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных неходжкинских лимфом) и, в случае достижения полной ремиссии заболевания на терапию, проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии (аутоТГСК) [33, 34, 35, 171, 185 - 188, 222].

GEMOX, GDP в комбинации МКА

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2) [171, 187, 223].

ICE, DHAP, ESHAP в комбинации МКА

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) [185 - 188, 222].

- Пациентам с рецидивом менее чем через 24 месяца после начала индукционной терапии, являющимся кандидатами на трансплантацию, рекомендована терапия по протоколам для лечения рецидивов агрессивных НХЛ (GEMOX, ICE, DHAP, GDP и др. в комбинации МКА) (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных неходжкинских лимфом). В случае достижения ремиссии заболевания показано выполнение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии (аутоТГСК) [33, 34, 35, 171, 185 - 188, 222].

ICE, DHAP, ESHAP в комбинации МКА

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) [185 - 188, 222].

Комментарий: В группе пациентов ФЛ с рецидивом в первые 24 месяца после окончания терапии (POD24) увеличивается риск ранней летальности, связанной с опухолью. В данной когорте пациентов раннее проведение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК позволяет значимо увеличить ОВ и ВБП. Необходимость назначения в последующем поддерживающей терапии МКА требует дополнительного подтверждения, поскольку ассоциируется с выраженной гипогаммаглобулинемией и лейкопенией [36].

- Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся более чем через 24 месяца после окончания индукционной терапии при наличии показаний к началу лечения рекомендовано проведение одного из следующих режимов лекарственной терапии (на выбор лечащего врача):

- повторение химиотерапии первой линии или любой другой режим первой линии в комбинации с ритуксимабом** или обинутузумабом** [3, 14, 15, 27]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- применение комбинации ритуксимаба** и #леналидомида** (см. Приложение А3) [25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: по данным крупного международного рандомизированного исследования III фазы AUGMENT (N = 358) по сравнению эффективности комбинации #леналидомид** + ритуксимаб** (R2) и ритуксимаб** + плацебо (группа контроля) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и лимфомой из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ), терапия #леналидомидом** оказывала положительное влияние на такие показатели, как выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая частота ответа (ОЧО) и время до следующей противолимфомной терапии.

#Леналидомид** применяли в дозе 20 мг/день с 1 по 21 день 28-дневного цикла (12 циклов), если клиренс креатинина составлял от 30 до < 60 мл/мин, то доза #леналидомида** составляла 10 мг/день. Ритуксимаб** назначали в дозе 375 мг/м² в дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и в день 1 циклов 2 - 5.

В ходе исследования было продемонстрировано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в группе пациентов, получавших схему R2. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией R2 по сравнению с группой контроля составила 39,4 мес. против 14,1 мес., соответственно (p < 0,0001). ОЧО в группе R2 составила 78% против 53% в группе контроля (p = 0,001). Длительность ответа в группе R2 составила 36,6 мес., а в группе контроля - 21,7 мес. (p < 0,0015). Время до следующей противолимфомной терапии в группе R2 не было достигнуто. В группе контроля этот показатель достиг 32,3 мес. (p < 0,0007).

- Пациентам с ФЛ, кандидатам на трансплантацию с ранним рецидивом ФЛ, развившимся после аутоТГСК, при возможности, рекомендована аллогенная трансплантация костного мозга [37 - 42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Пациентам с рецидивом ФЛ, ответившим на терапию рецидива, которым не показана аутоТГСК, рекомендована поддерживающая терапия анти-CD20 МКА [3, 14, 15, 20, 43].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: у чувствительных к ритуксимабу** пациентов поддерживающую терапию можно проводить ритуксимабом** для внутривенного или подкожного введения каждые 8 недель на протяжении 2 лет. В случаях рефрактерности к ритуксимабу**, когда ремиссия достигнута в результате применения комбинации обинутузумаба** и бендамустина**, обинутузумаб** применяется в дозе 1000 мг в/в каждые 2 месяца на протяжении 2 лет или до прогрессирования заболевания. Для пациентов, которые получали режимы с бендамустином** (BR или GB), поддерживающая терапия увеличивает риск инфекционных осложнений, поэтому во время лечения необходимо мониторировать частоту и тяжесть инфекционных осложнений, концентрацию иммуноглобулинов и своевременно проводить коррекцию гипогаммаглобулинемии [44 - 45].

- Пациентам с рецидивом ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии, рекомендована монотерапия мосунетузумабом по следующей схеме: 1 мг в/в цикл 1 день 1; 2 мг в/в цикл 1 день 8; 60 мг в/в цикл 1 день 15 и цикл 2 день 1; 30 мг в/в день 1 циклы 3 - 8 (либо циклы 3 - 17 в случае отсутствия полного ответа после проведения 8 циклов), продолжительность цикла - 21 день [46, 182].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: Несравнительное мультицентровое исследование II фазы GO29781 (n = 90) продемонстрировало высокую эффективность фиксированного курса монотерапии мосунетузумабом у пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых развилось прогрессирование/рецидив заболевания после как минимум двух линий предшествующей терапии, включая CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы и алкилирующие средства (L01A). Частота полного ответа по оценке независимого наблюдательного комитета - ННК (основной критерий эффективности) составила 60% (95% ДИ 49,1 - 70,1), частота объективного ответа - 80% (95% ДИ 70,3 - 87,8). При достижении полного ответа после окончания 8 курсов терапии мосунетузумабом, лечение прекращалось; в случае достижения частичного ответа или стабилизации заболевания полный курс лечения составлял 17 циклов [46]. При медиане наблюдения в 27 месяцев медиана длительности ответа и медиана выживаемости без прогрессирования ответа не была достигнута [47]. В сравнительном исследовании по оценке эффективности монотерапии мосунетузумабом в третьей или последующей линии терапии фолликулярной лимфомы (когорта клинического исследования GO29781) по сравнению с данными реальной клинической практики третьей или последующей линии терапии фолликулярной лимфомы (внешняя контрольная когорта) было показано достоверное преимущество по частоте полного ответа (60% vs 33%, отношение риска 3,18; 95% ДИ, 1.41 - 7.17) и общей выживаемости (отношение риска 0,43, 95% ДИ 0,19 - 0,94) [182].

- Пациентам с рецидивом ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии, может быть проведена анти-CD19 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) терапия в специализированных центрах (предпочтительнее после мосунетузумаба) [48 - 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: В несравнительном многоцентровом исследовании II фазы ZUMA-5 (ФЛ n = 127, ЛКМЗ n = 31) было показано, что применение анти-CD19 клеток с химерным антигенным рецептором у пациентов с р/р индолентными лимфомами привело к достижению частоты общего ответа у 92% больных, при этом частота полных ремиссий составила 80%. В обновленном анализе при медиане наблюдения 41 месяц 3-летняя ОВ и БПВ составили 75% и 65% соответственно. БПВ не была достигнута у пациентов без признаков POD24 и составила 40 месяцев у пациентов с POD24 [48, 49].

В несравнительном многонациональном исследовании II фазы ELARA продемонстрирована высокая эффективность применения анти-CD19 клеток с химерным антигенным рецептором у пациентов с р/р ФЛ после двух или более линий терапии, в том числе после ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 29 месяцев среди 94 пациентов, ответивших на лечение, частота общего ответа составила 86%, процент полных ремиссий - 68%. Медиана БПВ не была достигнута. Двухлетняя ОВ и БПВ составили 88% и 57% соответственно [50].

- Пациентам с верифицированной при повторной биопсии трансформацией ФЛ в ДВКЛ рекомендована следующая тактика, в зависимости от предшествовавшего лечения [14, 15]:

- в случае отсутствия применения иммунохимиотерапии в дебюте (наблюдательная тактика, монотерапия ритуксимабом**, лучевая терапия) рекомендуется использование режима R-CHOP.

- в случае применения иммунохимиотерапии в дебюте заболевания рекомендуется терапия в соответствии с рекомендациями по лечению рецидивов/рефрактерных форм ДВКЛ с последующим проведением этапа ВДХТ с аутоТГСК при достижении полной ремиссии (терапия пациентов - кандидатов для выполнения аутоТГСК) и/или лучевой терапии на зоны исходного поражения (при достижении или частичной ремиссии) (терапия пациентов - не кандидатов для выполнения аутоТГСК).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с химиорезистентным локальным рецидивом ФЛ рекомендовано применение лучевой терапии в низких суммарных дозах с использованием крупных фракций - РОД 4 Гр однократно или РОД 2 Гр 2 фракции с паллиативной целью [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в отдельных клинических ситуациях СОД на патологический очаг может быть увеличена до 30 Гр.