Предоперационная химиолучевая терапия

- Рекомендуется пациентам с диагнозом плоскоклеточный рак пищевода и пищеводно-желудочного перехода IIB - III стадией (cT₂N₀M₀ высокого риска (наличие лимфоваскулярной инвазии, размер опухоли свыше 3 см, 3 степень злокачественности), cT_3-4N₀-₃M_0, cT_1-2N_1-3M₀)) предоперационная химиолучевая терапия для улучшения общей выживаемости [35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: При плоскоклеточном раке пищевода предоперационная химиолучевая терапия наряду с предоперационной химиотерапией являются равнозначными вариантами лечения, первая может иметь некоторые преимущества при локализации опухоли в верхней трети пищевода. При аденокарциноме пищевода предоперационная химиолучевая терапия уступает по эффективности периоперационной химиотерапии FLOT и поэтому может применяться лишь при невозможности проведения периоперационной химиотерапии.

Перед химиолучевой терапией возможно проведение в течение 6 - 8 недель химиотерапии (режимы представлены выше в разделе предоперационная/периоперационная химиотерапия), что позволяет у большинства пациентов уменьшить дисфагию и заранее спланировать лучевую терапию, однако отсутствуют данные, что такой подход как-то улучшает отдаленные результаты. Оптимальной является 3D-конформная дистанционная лучевая терапия на линейных ускорителях с энергией 6 - 18 МЭВ с РОД 1,8 - 2 Гр и СОД - до 41,4 - 50 Гр [35]. Одновременно с облучением проводится химиотерапия с режимами с включением препаратов платины, #паклитаксела** или фторурацила** (еженедельный режим #паклитаксел** + #карбоплатин**), FOLFOX, цисплатин** + фторурацил**). По данным исследования CROSS предпочтительным режимом предоперационной терапии является еженедельное введение #паклитаксела** 50 мг/м² в/в и #карбоплатина** в дозе AUC2 в/в на фоне 5 недель лучевой терапии (СОД 41, Гр, РОД 1,8 Гр в неделю) [35] (табл. 11).

При выраженной дисфагии перед началом облучения выполняют бужирование пищевода эндоскопическое, эндоскопическая аргоноплазменную коагуляцию при новообразованиях пищевода, эндоскопическую Nd:YAG лазерную коагуляцию при новообразованиях пищевода или гастростомию с использованием видеоэндоскопических технологий. Альтернативой вышеуказанным методикам при выраженной дисфагии является проведение в течение 6 - 8 недель химиотерапии, на фоне которой, как правило, наблюдается ее уменьшение. Для коррекции дисфагии перед началом химиолучевой терапии не рекомендуется постановка пищеводного стента-эндопротеза, так как это повышает риск развития перфорации опухоли во время облучения. Химиолучевая терапия нередко осложняется развитием лучевых эзофагитов и усилением дисфагии, что усугубляет нутритивный дефицит пациента и ухудшает переносимость лечения. В таких ситуациях возможен частичный или полный переход на парентеральное питание, гастростомия с использованием видеоэндоскопических технологий. Для предупреждения ухудшения нутритивного статуса и связанных с этим осложнений нутритивная поддержка должна начинаться одновременно с химиолучевой терапией.

Хирургическое вмешательство обычно выполняют через 6 недель после завершения химиолучевой терапии. У пациентов с плоскоклеточным раком, достигших полного клинического ответа после химиолучевой терапии возможно как выполнение хирургического лечения, так и динамическое наблюдение.

- Не рекомендуется проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии пациентам с диагнозом плоскоклеточный рак пищевода и/или кардии после выполнения R0-резекции в связи с отсутствием положительного влияния на выживаемость пациентов [12, 36].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у пациентов с аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода и кардии стадии pT_любаяN_1-3M₀ или pT_3-4N₀M₀, не получавших предоперационного лечения, возможно рассмотреть вопрос о проведении адъювантной химиотерапии по принципам лечения рака желудка (6 месяцев адъювантной химиотерапии режимами XELOX, FOLFOX или, при непереносимости платиновых дуплетов, монотерапии фторпиримдинами). У пациентов с аденокарциномой или плоскоклеточным раком пищевода, получивших предоперационную химиолучевую терапию и у которых не был достигнут полный лечебный патоморфоз и имеющих гиперэкспрессию PD-L1 CPS >= 5, рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении адъювантной терапии ниволумабом** на протяжении 1 года после операции (данный подход приводит к удвоению медианы выживаемости без прогрессирования).

- Проведение послеоперационной химиолучевой терапии при раке пищевода рекомендуется у пациентов в удовлетворительном общем состоянии при наличии резидуальной опухоли для улучшения выживаемости пациентов. Режимы и дозы аналогичные самостоятельной химиолучевой терапии (см. ниже) [36].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: У пациентов с плоскоклеточным раком пищевода послеоперацион-ная химиолучевая терапия может быть проведена после R1- или R2-резекций при условии восстановления после операции. У пациентов с аденокарциномой роль послеоперационной химиолучевой терапии после R1- или R2-резекций четко не определена и может рассматриваться в качестве добавления к послеоперационной химиотерапии.

- Проведение самостоятельной лучевой терапии (без химиотерапии) неоадъювантно, адъювантно или в качестве самостоятельного лечения не рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода N 1 - 3 Tany M0 в связи с низкой эффективностью [37].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: лучевая терапия (дистанционная, брахитерапия) в самостоятельном варианте может применяться в качестве паллиативной терапии.

- При локальном рецидиве рака пищевода рекомендуется проведение повторного хирургического лечения и (или) химиолучевой терапии (если не проводилась ранее) для улучшения результатов лечения [12, 36, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При невозможности проведения пациентам с диагнозом рак пищевода повторного хирургического лечения и химиолучевой терапии рекомендована системная противоопухолевая лекарственная терапия для улучшения результатов лечения [12, 36, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При нерезектабельном местно-распространенном раке пищевода, локализации опухоли в шейном отделе пищевода, а также у пациентов с IV стадией за счет метастазов в надключичные лимфоузлы рекомендуется самостоятельная химиолучевая терапия (РОД 1,8 - 2,0 Гр до СОД 50 Гр на фоне химиотерапии (табл. 11) для улучшения результатов лечения [37, 39].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: у пациентов с нерезектабельными (вследствие распространенности процесса, возраста или сопутствующей патологии) опухолями пищевода основным методом лечения является химиолучевая терапия без хирургического вмешательства. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению вследствие сопутствующей патологии может приниматься только на консилиуме с участием врача-хирурга, врача-радиотерапевта, врача-онколога, врача-терапевта, врача-анестезиолога-реаниматолога. Химиолучевая терапия является методом выбора у пациентов с локализованным раком шейного отдела пищевода.

В прямом сравнительном исследовании эффективности и токсичности химиолучевой терапии на основе цисплатина** и инфузии фторурацила** и хирургического лечения (без химиолучевой терапии), использованных в качестве самостоятельных методов, различий в отдаленных результатах получено не было, но токсичность и летальность после консервативного лечения были значительно ниже. За исключением опухолей шейного отдела, где СОД может достигать 52 - 56 Гр, увеличение СОД выше 56 Гр не приводит к улучшению результатов, повышая лишь летальность. В отдельных случаях СОД может быть увеличена до 60 Гр при проведении современной лучевой терапии (IMRT, VMAT).

В самостоятельном виде лучевая терапия при местнораспространенном раке пищевода малоэффективна и может применяться только с паллиативной целью.

При метастазах в надключичных лимфатических узлах терапией выбора также является самостоятельная химиолучевая терапия. У отдельных пациентов с изолированным поражением надключичных лимфатических узлов может быть рассмотрен вопрос о хирургическом лечении после предоперационной химиолучевой терапии. Поражение чревных лимфатических узлов также не является противопоказанием к проведению химиолучевой терапии с последующим решением вопроса об оперативном лечении.

При злокачественной пищеводной фистуле (пищеводно-медиастинальные, пищеводно-трахеальные и пищеводно-бронхиальные свищи), являющейся противопоказанием к проведению химиолучевой терапии, возможно выполнение комбинированной операции [40].

- При IV стадии рака пищевода (за исключением метастазов в надключичные лимфоузлы) рекомендуется проведение паллиативной химиоиммунотерапии, химиотерапии или симптоматической терапии для улучшения качества жизни путем устранения симптомов, обусловленных ростом опухоли, и увеличения продолжительности жизни [41].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: основными задачами лечения пациентов метастатическим раком пищевода являются улучшение качества жизни путем устранения симптомов, обусловленных ростом опухоли, и увеличение продолжительности жизни. Оценка эффективности различных режимов химиотерапии этой категории пациентов затруднена в связи с отсутствием рандомизированных исследований, особенно при плоскоклеточном раке. Химиотерапия проводится пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0 - 2 балла) при отсутствии выраженной (III - IV степени) дисфагии, затрудняющей адекватное питание пациента. В последнем случае на первом этапе показано восстановление проходимости пищевода (стентирование, реканализация). При дисфагии I - II степени химиотерапия позволяет добиться уменьшения степени ее выраженности у ряда пациентов уже к концу первого курса.

Наиболее эффективными препаратами при обоих гистологических вариантах являются цисплатин**, фторурацил**, таксаны. При аденокарциномах также эффективны #оксалиплатин** (эффективнее и менее токсичнее цисплатина), #иринотекан**, трастузумаб** (при гиперэкспрессии HER2) (Приложение А3, таблица 11).

При плоскоклеточных раках пищевода стандартным режимом химиотерапии остается комбинация цисплатина** с инфузией фторурацила** или #капецитабином**, либо комбинация #паклитаксела** с препаратами платины (L01XA Соединения платины) (цисплатин** - предпочтительно, #карбоплатин** - при противопоказаниях к цисплатину**) (режимы указаны в приложении А3, таблица 11). Частота объективных эффектов при использовании подобных режимов составляет около 35%, а продолжительность жизни не превышает 6 - 8 мес. #Карбоплатин** уступает цисплатину** по непосредственной эффективности, что ограничивает его применение вне программ химиолучевой терапии. Дозы #кальция фолината** в режимах с инфузионным фторурацилом плохо научно обоснованы, имеющиеся ограниченные данные говорят о возможности применения меньших фиксированных доз (например, 100 мг) в случае дефектуры и дефицита препарата.

Применение таксанов возможно в составе двухкомпонентных схем с цисплатином** или трехкомпонентных комбинаций (с цисплатином** и фторурацилом**) (режимы указаны в приложении А3). В последнем случае ценой большей токсичности удается повысить объективный эффект до 48%, однако к удлинению продолжительности жизни это, по-видимому, не приводит.

Оптимальная продолжительность химиотерапии первой линии неизвестна. При плоскоклеточном раке при стабилизации процесса на фоне химиотерапии обычно проводится 4 курса, в случае достижения объективного эффекта - 6 курсов. При аденокарциноме пищевода и кардии желудка, кроме обычно применяемого подхода в отношении длительности первой линии терапии, у отдельных пациентов может быть применена опция и переключение пациентов на вторую линию лечения (например, паклитаксел, FOLFIRI, иринотекан с возможным добавлением таргтеной терапии) после 12 - 16 недель индукционной терапии первой линии (в исследовании ARMANI данный подход привел к достоверному увеличению выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости).