Лекарственная терапия во 2 и последующих линиях лечения

1. Рекомендуется проведение ХТ 2 линии пациентам со статусом ECOG 0 - 2. При отсутствии противопоказаний возможно применение комбинированных режимов [55, 63, 100, 101, 51, 52, 111].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: решение о том, какой режим предпочесть при метастатической ЗНС, зависит в первую очередь от состояния пациента и гистологического подтипа опухоли [98].

2. Ифосфамид** в монорежиме рекомендуется для дедифференцированной липосаркомы, синовиальной саркомы и злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов (режим представлен в таблице N 8) [36, 39, 90, 98, 154].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

3. У пациентов с синовиальной саркомой и ECOG 0 рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении HD I (режим представлен в таблице N 8). Обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии [39, 90, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

4. Трабектедин во 2 и последующих линиях терапии может быть рекомендован для лечения лейомиосарком (режим представлен в таблице N 8) [51, 52, 111].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: в исследовании II фазы изучался трабектедин в дозе 1,5 мг/м2 в качестве 24-часовой инфузии у пациентов с нерезектабельной диссеминированной СМТ после прогрессирования на фоне ифосфамида** и доксорубицина**. При медиане наблюдения 34 мес ЧОО достигла 8,1% (частичный ответ был зарегистрирован у пациентов с лейомиосаркомой (56%), синовиальной саркомой (61%), липосаркомой (40%) и злокачественной фиброзной гистиоцитомой ЗФГ (83%)).

В исследование II фазы были включены только пациенты с липо- и лейомиосаркомами. Рандомизация проводилась на две группы с разными режимами введения трабектедина - в 1-й группе применялась 24-часовая непрерывная инфузия в дозе 1,5 мг/м² 1 раз в 3 нед, во 2-й использовался еженедельный режим 3-часовой инфузии в дозе 0,58 мг/м² 3 нед подряд с 2-недельным интервалом. Медиана ВБП была статистически значимо выше в группе суточной инфузии 3,7 мес против 2,3 (p = 0,0302, ОШ 0,0734; 95% ДИ 0,554 - 0,970, p = 0,0028). Однолетняя выживаемость достигла 60% при 24-часовом и 50% - при 3-часовом введении (p = 0,09), но значимых различий в медианах ОВ достигнуто не было - 13,9 и 11,8 мес (ОШ 0,843; 95% ДИ 0,635 - 1,090, p = 0,192) [51, 52].

5. Эрибулин** рекомендован пациентам с липосаркомами во 2 и последующих линиях терапии (режим представлен в таблице N 8) [63, 99, 100].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: в рандомизированное исследование III фазы были включены пациенты с нерезектабельной или метастатической липо- или лейомиосаркомой, получившие как минимум две линии терапии, одна из которых была на основе антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения). В первой группе пациентов вводился эрибулин** (1,4 мг/м² в 1 и 8 дни) каждые 3 нед, во второй - #дакарбазин** (850 - 1200 мг/м² в 1 день) каждые 3 нед. МОВ в общей группе с эрибулином** достигла 13,5 мес. с #дакарбазином** - 11,3 мес (ОШ 0,75; 95% ДИ: 0,61 - 0,94; p = 0,011). При анализе показано, что у пациентов с липосаркомой терапия эрибулином** позволяет достигнуть МОВ в 15,6 мес., назначение #дакарбазина** - 8,4 мес. (ОШ 0,51; 95% ДИ 0,35 - 0,75). Аналогичное преимущество выявлено в отношении медианы ВБП (2,9 и 1,7 мес.) (ОШ 0,52; 95% ДИ: 0,35 - 0,78). При подгрупповом анализе у пациентов с лейомиосаркомой разницы в медианах ОВ и ВБП выявлено не было [63].

6. Рекомендуется Пазопаниб** [Возможно назначение пациентам с G1 при химиорезистентных гистотипах (альвеолярная и светлоклеточная СМТ, СФО/гемангиоэндотелиома)] пациентам ЗНС, за исключением больных с липосаркомами, с контролем эффективности после 2 мес. приема (режим представлен в таблице N 8) [48].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: в рандомизированном исследовании III фазы PALETTE пациенты с диссеминированной СМТ после прогрессирования на стандартном лечении получали пазопаниб** в дозе 800 мг/сут ежедневно либо плацебо. Было выявлено достоверное увеличение медианы ВБП в группе пазопаниба** по сравнению с группой плацебо - 4,6 и 1,6 мес соответственно (ОШ 0,31; 95% ДИ 0,24 - 0,40, p < 0,0001). Тем не менее статистически значимого преимущества в МОВ достигнуто не было - 12,5 и 10,7 мес соответственно (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,67 - 1,11, p = 0,25). Факторами неблагоприятного прогноза в отношении ВБП оказались ECOG 1 (p = 0,03), 2 и более предшествующие линии ПХТ (p = 0,04), Grade 3 (p = 0,004) [48].

7. Рекомендуется пациентам с ECOG 0 - 1 при лейомиосаркоме и дедифференцированной плеоморфной саркоме назначение #гемцитабина** в комбинации с #доцетакселом** или #дакарбазином** (режим представлен в таблице N 8) [53, 54].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: в рандомизированном исследовании II фазы по сравнению комбинации GemTax и монотерапии #гемцитабином** у пациентов с диссеминированной СМТ (n = 122) было продемонстрировано преимущество комбинированного режима: медианы ВБП и ОВ составили 3,0 и 11,5 мес в группе монотерапии, 6,2 и 17,9 мес. - в группе GemTax. Необходимо обратить внимание на высокую гематологическую токсичность: анемия 3-й степени наблюдалась у 13% пациентов в группе #гемцитабина** и у 7% пациентов в группе GemTax, тромбоцитопения 3 - 4-й степени - у 35 и 40%, фебрильная нейтропения - в 7 и 5% случаев соответственно (несмотря на профилактическое введение рчГ-КСФ). Подгрупповой анализ выявил максимальную активность комбинации при лейомиосаркоме, дедифференцированной плеоморфной саркоме [53, 55].

8. Пациентам со статусом ECOG 2 рекомендуется монохимиотерапия #дакарбазином** (режим представлен в таблице N 8) [53, 55].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

9. #Палбоциклиб** [Возможно назначение пациентам с липосаркомами G1] рекомендуется пациентам с липосаркомами в 3 и последующих линиях терапии (режим представлен в таблице N 8) [56].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: #палбоциклиб** является обратимым пероральным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) (L01EF: Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK)). В исследовании II фазы было показано, что назначение #палбоциклиба** пациентам с высокодифференцированными и дедифференцироваными липосаркомами позволяет достигнуть 12-недельной ВБП в 66% при медиане ВБП 18 нед [56].

10. #Абемациклиб** рекомендуется пациентам с дедифференцироваными липосаркомами в 3 и последующих линиях терапии (режим представлен в таблице N 8) [128, 150].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: #абемациклиб** является обратимым пероральным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) (L01EF: Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK)). В исследовании II фазы было показано, что назначение #абемациклиба** пациентам с высокодифференцированными и дедифференцироваными липосаркомами позволяет достигнуть 12-недельной ВБП в 76% при медиане ВБП 30,4 нед [128].

11. #Гемцитабин** рекомендован в качестве 3 и последующих линий лечения ангиосарком (режим представлен в таблице N 8) [58].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

12. #Пембролизумаб** может быть рекомендован в качестве одной из линий терапии при TMB-H >= 10 при недифференцированной плеоморфной саркоме (режим представлен в таблице N 8) [130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

13. #Кризотиниб** может быть рекомендован в качестве 1 линии терапии при воспалительной миофибробластической опухоли с транслокацией ALK [133].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).