3.2.2. Лечение стероид-резистентного первичного ФСГС

- Для достижения ремиссии у пациентов со стероид-резистентным первичным ФСГС мы рекомендуем лечение циклоспорином** в сочетании или без сочетания с низкими дозами преднизолона** (максимум 15 мг/сутки), как минимум, в течение 6 месяцев [61, 62, 69, 105, 106].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Доказательная база тезиса основана на данных четырех МА РКИ по применению циклоспорина** у пациентов со стероид-резистентным ФСГС по сравнению с плацебо или другой схемой лечения. Терапия циклоспорином** ассоциирована с увеличением вероятности ремиссий и сопоставимой частотой побочных нежелательных явлений по сравнению с другими схемами лечения [62, 69, 105, 106]. В отдельных случаях применению низких доз глюкокортикоидов может предшествовать внутривенное их введение в нагрузочных дозах - 0,25 - 1,0 г 1 раз в день (в течение 1 - 3 дней).

- У пациентов со стероид-резистентным первичным ФСГС для достижения ремиссии как альтернативу циклоспорину** (при противопоказаниях или непереносимости) мы рекомендуем лечение #такролимусом** в сочетании с преднизолоном** [104, 107, 108].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В единственном РКИ для индукции ремиссии стероид-резистентного ФСГС #такролимус** применяли в начальной дозе 0,1 мг/кг/сут внутрь в 2 приема с дальнейшей коррекцией дозы до достижению целевой концентрации препарата в сыворотке крови (5 - 10 нг/мл) в течение 6 - 12 месяцев. Кроме того, пациенты получали преднизолон** перорально в дозе 0,5 мг/кг, через 8 недель лечения дозу преднизолона** снижали на 5 мг каждые 2 недели до 15 мг/сут и сохраняли эту дозу в течение 8 недель, далее с постепенной отменой. Частота ремиссий составила 67% через 6 месяцев (70% из них - полные) и 73% - через 12 месяцев [107]. Эти наблюдения, в той или иной степени, подтверждены в других цитируемых исследованиях, в одном из которых продемонстрирована эффективность конверсии с циклоспорина** на #такролимус**.

Выбор между циклоспорином** и #такролимусом** может быть основан на их локальной стоимости, возможности определения уровня препаратов в крови и известными нежелательными эффектами, включая почечную токсичность [108].

- Пациентам с первичным стероид-резистентным ФСГС, получающим лечение циклоспорином** мы рекомендуем корректировать его дозировку индивидуально, по концентрации препарата в крови с целью достижения ремиссии и предупреждения осложнений терапии [62, 69, 105, 106, 109 - 111].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В РКИ применяли индукционные дозы циклоспорина** 3,5 - 6 мг/кг/сутки [62, 115]. Применение более высоких доз [51] и более высокие концентрации сопровождаются увеличением риска ренотоксичности. Печеночный метаболизм циклоспорина** весьма индивидуален: высокий требует увеличения доз, низкий - снижения под контролем уровня препарата в крови. В целях безопасности следует начинать лечение с более низкой дозы и постепенно увеличивать ее до достижения целевого уровня препарата в крови. Контроль ренотоксичности следует проводить по регулярной оценке динамики креатинина сыворотки крови и рСКФ, особенно в начальной фазе лечения. В большинстве РКИ (в т.ч. вошедших в цит. МА [61, 62, 69, 105, 106, 109 - 111]) дозу препарата у пациентов с ФСГС подбирали по целевой концентрации циклоспорина** в сыворотке крови через 12 часов от последней дозы (T0). Она варьировала от 100 до 250 нг/мл [109 - 111]. Клиническая практика показывает, что острая и хроническая почечная токсичность проявляется, как правило, при концентрациях препарата в крови более 200 нг/мл. Мы считаем, что превышения этого уровня надо избегать, стремясь к уровням циклоспорина** в сыворотке от 125 до 200 нг/мл в начальной фазе лечения. По мере достижения ответа, дозы и концентрации препарата могут быть снижены на 25 - 50% для минимизации токсичности.

- Мы рекомендуем пациентам с первичным ФСГС, получающим лечение #такролимусом**, поддерживать концентрацию препарата в крови в диапазоне 5 - 10 нг/мл, соответственно, с целью достижения ремиссии и предупреждения осложнений терапии [53, 102, 107, 108].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Следует корректировать дозы #такролимуса** по целевой концентрации препарата в крови, которая в цитируемых исследованиях, включая одно РКИ, составляла от 5 до 11 нг/мл. Появление клинических признаков почечной токсичности требует снижения целевого уровня препарата в крови.