3.3 Медикаментозная терапия

- При отсутствии активной инфекции рекомендовано пациентам с алкогольным гепатитом тяжелого течения (индекс Маддрея >= 32, MELD >= 20) начинать терапию с ГКС (преднизолон** 40 мг/сут или #метилпреднизолон** 32 мг/сут) для снижения краткосрочной смертности. Однако следует помнить, что ГКС не влияют убедительно на долгосрочную выживаемость [2, 3, 55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Преднизолон** назначают внутрь в дозе 40 мг/сут на 28 дней, #метилпреднизолон** - в дозе 32 мг. Оценку эффективности терапии проводят на 7-й день от ее начала с помощью индекса Лилль (Lille model - Приложение Г). Если индекс Лилль < 0,45, то лечение преднизолоном** в указанной дозе продолжают в течение 28 дней с последующей полной отменой препарата. Преднизолон отменяют по 1 таблетке 1 раз в 3 дня.

Согласно опубликованным в 2015 г. результатам исследования, проведенного M.R. Thursz и соавт. [23], преднизолон** в указанной дозе приводит к недостоверному уменьшению краткосрочной смертности (в течение 28 дней) и не оказывает влияния на исход заболевания через 90 дней или 1 год после его манифестации. По данным этого же исследования, в группе пациентов, получавших лечение преднизолоном**, в сравнении с группой плацебо достоверно чаще выявляли тяжелые инфекции. До начала лечения преднизолоном пациенты должны быть обследованы на наличие инфекций и желудочно-кишечных кровотечений. В случае выявления указанных осложнений целесообразно их купировать до назначения терапии преднизолоном. Эффективность #метилпреднизолона** 32 мг/сут сопоставима с преднизолоном 40 мг/сут [3].

Недавнее когортное исследование, включающее 3380 пациентов, определило подходящее значения шкалы MELD для назначения ГКС. Применение ГКС достоверно увеличивает 30-дневную выживаемость среди пациентов со шкалой MELD > 20, с максимальной эффективностью (выживаемость > 20%) при шкале MELD в диапазоне от 25 до 39 [57].

- Пациентам с АлГ тяжелого течения, не ответившим на лечение ГКС на 7 день (индекс Лилль >= 0,45), рекомендовано прекратить терапию преднизолоном** ввиду ее неэффективности [2, 3].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- С целью повышения эффективности ГКС, а также с целью снижения частоты гепаторенального синдрома пациентам с критериями тяжелого алкогольного гепатита, рекомендовано комбинировать терапию преднизолоном** в дозе 40 мг/сут с #адеметионином** (800 мг/сут внутривенно) [18 - 21, 58].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При лечении 40 пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения данная схема лечения (преднизолон** + #адеметионин**) не продемонстрировала различий в сравнении с эффективностью стандартной терапии преднизолоном в дозе 40 мг/сут. Достоверных различий в показателе краткосрочной выживаемости (28 дней) в обеих группах не выявлено (p = 0,151). Тем не менее ответ на терапию у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и #адеметионином**, согласно индексу Лилль, был достоверно лучше (p = 0,044), а частота развития гепаторенального синдрома - достоверно ниже (p = 0,035) [58].

- Рекомендовано пациентам с АБП на стадии цирроза класса A и B по Чайлд-Пью назначать адеметионин** с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и снижения летальности [20, 59].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Рандомизированное контролированное исследование, проведенное группой J. Mato [59], продемонстрировало, что применение адеметионина** при АЦП классов A и B по Чайлд-Пью в дозе 1200 мг/сут внутрь в течение 2 лет обусловливает достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени в сравнении с этими показателями в группе плацебо (12 и 29% соответственно). В ходе опытов in vitro и in vivo показано, что истощение запасов глутатиона - основного антиоксиданта печени, приводило к повреждению и некрозу гепатоцитов. В связи с этим, использование антиоксидантов, а также препаратов, восстанавливающих запасы глутатиона, представляется перспективным направлением лечения тяжелого алкогольного гепатита. Основываясь на полученных данных, можно предположить, что благоприятное влияние адеметионина** на течение АЦП обусловлено его мембранопротективным и антиоксидантным действием, а также подавлением продукции провоспалительных цитокинов [17].

- Рекомендовано пациентам с АБП, в том числе на стадии цирроза, в случае развития ПЭ, а также для ее профилактики и коррекции гипераммониемии включать в комплексную терапию #Орнитин** [60 - 63].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Аммиак играет центральную роль в развитии ПЭ. При этом повышение уровня аммиака коррелирует с тяжестью ПЭ. Таким образом, патогенетически обоснованно в терапии ПЭ включать препараты для коррекции гипераммониемии. L-орнитин-L-аспартат, входящие в состав препарата #Орнитина**, играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Они включаются в этот цикл в качестве субстратов и активируют цикл синтеза мочевины, ускоряя обезвреживание аммиака. Применение препарата #Орнитина** у пациентов с циррозом печени, в том числе в исходе АБП, связано со снижением риска прогрессирования минимальной ПЭ. Также отмечена эффективность #Орнитина** в профилактике развития ПЭ [60]. Согласно данным метаанализа, применение данного препарата приводило к снижению уровня аммиака в крови и улучшало психическое состояния у пациентов с циррозом печени на любой стадии ПЭ [61]. В недавнем исследовании было показано, что комбинация орнитина** с двумя другими противоаммониемическими средствами (рифаксимин и лактулоза**) сопровождалась более значимыми положительными результатами в сравнении с двукомпонентной комбинацией. Такая трехкомпонентная терапия приводила к более выраженному снижению уровня аммиака в крови, уменьшению степени тяжести ПЭ и смертности у пациентов, в том числе с АЦП [62].

Рекомендуемая суточная доза #Орнитина** может варьировать в зависимости от тяжести АБП. Пероральная доза: от 9 до 18 г/день в виде гранулята, предварительно растворенного в 200 мл жидкости; внутривенная доза - от 20 до 30 г/день в течение 3 - 8 дней, предварительно разведенного препарата в 500 мл инфузионного раствора, максимальная скорость инфузии - 5 г/ч [64]. Возможный режим дозирования 5 г 3 раза перорально в день в течение 60 дней не оказывает влияния на когнитивные функции, но статистически предотвращает будущие эпизоды явной печеночной энцефалопатии через 6 месяцев (при ЦП) [64].

- Рекомендовано пациентам с АБП и холестатическим синдромом, в том числе на стадии АЦП, назначать урсодезоксихолевую кислоту** (УДХК) с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Отдельные исследования продемонстрировали эффективность УДХК** в аспекте улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени, что может быть обусловлено не только антихолестатическим действием, но и влиянием на выделение провоспалительных цитокинов.

- Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) с признаками внутрипеченочного холестаза включать в комплексную терапию адеметионин с целью снижения биохимических показателей холестаза [67].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Назначение адеметионина пациентам с АБП и внутрипеченочным холестазом может снизить уровень биохимических маркеров холестаза (ЩФ, ГГТ, билирубина). Терапия может быть пероральной или комбинированной (внутривенной/пероральной). Для расчета в/в дозы адеметионина можно исходить из следующего правила: пациентам с массой тела < 70 кг назначать 500 мг/сут, в случае >= 70 кг - 800 мг/сут. Рекомендованная доза пероральной формы адеметионина 10 - 25 мг/кг массы тела в сутки.

Пациентам с исходно высоким уровнем билирубина первоначально может быть назначен адеметионин внутривенно в течение двух недель (500 - 800 мг ежедневно), с последующим переходом на пероральную форму адеметионин в дозе 1500 мг ежедневно в течение следующих шести недель. Пациенты с исходно нормальными показателями уровня билирубина в сыворотке крови могут получать сразу пероральную форму адеметионина 1500 мг/сутки в течение восьми недель. Желательно основную дозу препарата назначать в первой половине дня (2 таблетки утром, 1 таблетка вечером) [67].

- Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) включать в комплексную терапию препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота с целью снижения активности сывороточных трансаминаз, маркеров холестаза, а также для улучшения белково-синтетической функции печени [68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в контрольно-сравнительном рандомизированном исследовании препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл/сут продемонстрировал более выраженное уменьшение холестатического и цитолитического синдромов (p < 0,05) по сравнению с Адеметионином в дозе 800 мг/сут для парентерального введения у пациентов с АБП. Установлено улучшение белково-синтетической функции печени (увеличение синтеза альбумина гепатоцитами) в группе Ремаксола (p < 0,05). Включение препарата инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в комплексное лечение пациентов с АБП на цирротической стадии способствовало улучшению компенсаторных возможностей печени и краткосрочного жизненного прогноза: в 2,3 раза уменьшилось количество больных со значением расчетного индекса MELD > 11 в основной группе, по сравнению с 1,4 раза в группе сравнения [68].

Прогноз пациентов с АЦП во многом зависит от наличия осложнений. К наиболее серьезным из них относятся печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, гипонатриемия разведения. Диагностика и лечение указанных состояний должны проводиться в обязательном соответствии с разработанными алгоритмами. Лечение осложнений ЦП не зависит от этиологии заболеваний, его необходимо проводить согласно современным клиническим рекомендациям Минздрава РФ 2021 г. [27].