3.1. Психофармакотерапия

Поскольку РКИ, организованные для оценки эффективности препаратов в лечении ТФР, проводились для наиболее распространенных вариантов фобий, без учета особенностей клинического течения, то имеются определенные сложности в применении их результатов при реализации персонализированного подхода в медицине. Большая часть исследований относится к социальным фобиям. В случаях, если при агорафобии присутствуют панические атаки, то врач может ориентироваться в назначениях на клинические рекомендации "Паническое расстройство". РКИ, изучавших эффективность фармакотерапии при специфических фобиях, практически нет.

Пациентам с ТФР, не имеющих показаний для госпитализации в медицинское учреждение предпочтительно проведение амбулаторной психотерапии и/или фармакотерапию.

- Пациентам с социальными фобиями и агорафобией, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления в качестве терапии первой линии рекомендуется назначение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или #венлафаксина с целью снижения уровня тревоги, эмоционального напряжения и интенсивности фобических переживаний, приводящих к избеганию фобических ситуаций [76, 77, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 261, 262, 263].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Высокая эффективность антидепрессантов из группы СИОЗС или #венлафаксина при социальных фобиях и агорафобии с паническим расстройством подтверждается многочисленными публикациями. Хотя отдельных исследований по применению антидепрессантов у пациентов с агорафобией без панического расстройства, по-видимому, не проводилось, во многих РКИ и мета-анализах при агорафобии с паническим расстройством прицельно оценивалось влияние препаратов на агорафобические симптомы, что дает основание использовать полученные результаты для определения стратегии лечения агорафобий в целом [261, 262, 263].

Диапазон эффективных дозировок антидепрессантов для купирования панической и агорафобической симптоматики составляет: пароксетин** 20 - 40 мг/сут [76, 77, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180], эсциталопрам 10 - 20 мг/сут [76, 77, 181, 182, 183, 184, 185]; сертралин** 50 - 200 мг/сут [76, 77, 186, 187, 188, 189], #флувоксамин 100 - 300 мг/сут [76, 77, 190, 191, 192, 193, 194, 195]; либо из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (N06AX Другие антидепрессанты): #венлафаксин 75 - 225 мг/сут [76, 77, 197, 198, 199, 200, 201]. Эффективность #циталопрама в дозах 20 - 40 мг/сут подтверждена только в одном РКИ [77, 196, 262]. Пароксетин** в дозах 20 - 40 мг/сут в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании обнаружил эффективность при специфических (простых) фобиях [180].

- Пациентам со специфическими фобиями, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления, рекомендуется назначение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: эсциталопрама в дозе 10 - 20 мг или пароксетина** в дозе 20 мг с целью снижения уровня тревоги, эмоционального напряжения и интенсивности фобических переживаний [180, 264].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Применение антидепрессантов при специфических (простых) фобиях в целом недостаточно изучено. В литературе обнаруживаются сведения лишь о двух небольших РКИ с использованием пароксетина** и эсциталопрама. Кроме того, в некоторых публикациях описывались клинические случаи применения #флуоксетина** [180, 264].

Комментарии: Вариант лечения антидепрессантами следует выбирать индивидуально для каждого пациента с учетом психотропного и соматотропного действия препарата, возможных нежелательных явлений, психического и соматического статуса пациента, клинических характеристик заболевания, в т.ч. частоты и силы фобических переживаний. Терапия этими препаратами начинается с минимальных дозировок и постепенно титруется до терапевтических; анксиолитический эффект антидепрессантов развивается индивидуально в течение 2 - 8 недель. Поэтому на первом этапе лечения целесообразно применять комбинацию с производными бензодиазепина, особенно при выраженной интенсивности фобических переживаний.

К преимуществам антидепрессантов относятся хороший профиль эффективность-переносимость-безопасность, возможность однократного приема, наличие долговременного эффекта терапии; к недостаткам - отсроченный эффект, возможный анксиогенный эффект в начале приема, необходимость титрации дозировки, негативное влияние на сексуальную функцию;

Рекомендуется предупредить пациента о возможном развитии побочных эффектов в начале приема антидепрессантов для обеспечения комплаенса. В первые недели приема целесообразно наблюдать за больным, оценивая суицидные риски, возможное усиление тревожной симптоматики.

Назначая медикаментозную терапию, врач опирается в первую очередь на сведения о доказанной эффективности препарата, профиль его переносимости, а также на собственный клинический опыт и квалификацию врача [72, 160].

- Пациентам с ТФР, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления, а также в случаях редкого столкновения с фобическим стимулом (например, полет на самолете несколько раз в год при аэрофобии, ежегодные диспансеризации при страхе инъекций), рекомендуется назначать производные бензодиазепина: #клоназепам** 0,5 - 3 мг/сут, #алпразолам 0,5 - 0,75 мг/сут с целью снижения уровня тревоги, эмоционального напряжения и интенсивности фобических переживаний [72, 73, 76, 77, 78, 80, 81, 91, 92, 202, 203, 204, 278, 279].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Эти препараты назначаются коротким курсом и могут быть препаратами первой линии за счет своего немедленного действия, эффект достигается уже после первого приема препарата в случаях кратковременного дистресса, к примеру, при аэро или дентофобии. Они также могут назначаться эпизодически при необходимости справиться с конкретной, предстоящей ситуацией.

Преимуществами производных бензодиазепина являются быстрый эффект, хорошая переносимость, широкое терапевтическое окно - безопасность при передозировке; перед назначением этой группы препаратов должен быть хорошо собран наркологический анамнез. Нецелесообразно их назначать пациентам с зависимостью или риском формирования зависимости от ПАВ [205]. Также не рекомендуется назначать их пожилым пациентам в связи с увеличением риска нарушений координации и падений. Следует обратить внимание на комплаентность пациента - в некоторых случаях пациенты склонны превышать рекомендуемые дозировки. Препараты группы производных бензодиазепина могут формировать зависимость и имеют синдром отмены при резком прекращении терапии. Поэтому длительность их применения должна быть ограничена 2 - 3 неделями. При назначении в комбинированной терапии вместе с антидепрессантами предпочтительно их назначать в первые недели терапии до начала эффективного действия антидепрессантов и потом отменять. Более длительная терапия производными бензодиазепина возможна при наличии резистентности к другим видам терапии. В качестве нежелательных явлений чаще всего отмечается седация, головокружение, нарушение координации, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, формирование зависимости и толерантности к препаратам. Нет доказательных исследований об эффективности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина**. Однако в российской медицинской практике он традиционно применяется для лечения тревожных расстройств и купирования фобических приступов в дозировке 1 - 3 мг/сут (0,5 - 1 мг 2 - 3 раза в сутки) [73, 205].

При назначении производных бензодиазепина следует учитывать период полувыведения при решении вопроса кратности приема и профилактики эффектов кумуляции (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин** в связи с длительным периодом полувыведения не рекомендуется назначать более 1 - 2 раз в сутки; #алпразолам в связи с относительно небольшим периодом полувыведения следует назначать с частотой не менее 3 раз в сутки).

- Пациентам с ТФР с недостаточной эффективностью или плохой переносимостью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или #венлафаксина рекомендуется применение #прегабалин** в дозе 150 - 600 мг/сут с целью снижения уровня тревоги, эмоционального напряжения и интенсивности фобических переживаний [95, 207, 208, 209].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: В нескольких доказательных исследованиях был хорошо изучен и подтвержден в мета-анализах анксиолитический эффект #прегабалина**, его влияние на психический, соматический и вегетативный компоненты тревоги, а также хорошая переносимость и высокий уровень безопасности. Анксиолитический эффект при приеме #прегабалина** достигается в течение первой недели приема препарата.

В отличие от большинства антидепрессантов #прегабалин** не ингибирует ферменты цитохрома P450, не имеет лекарственных взаимодействий с другими препаратами (напр., варфарином**) и может применяться у больных ТФР и хроническими соматическими заболеваниями.

#Прегабалин** не следует назначать пациентам, склонным к формированию зависимости или уже имеющим различные формы зависимости от ПАВ. У таких пациентов прослеживается феномен перекрестной зависимости и более быстрое нарастание толерантности. Рекомендуется тщательный сбор наркологического анамнеза пациента с целью минимизации риска формирования зависимости

- Пациентам со специфическими фобиями в случаях редкого столкновения с фобическим стимулом рекомендуется однократное применение #прегабалина** в дозе 150 мг с целью снижения уровня тревоги, эмоционального напряжения и интенсивности фобических переживаний [207].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

- Пациентам с ТФР, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления, рекомендуются назначать противоэпилептический препарат #габапентин 900 - 3600 мг/сут, с целью снижения тревоги, интенсивности фобических переживаний [2, 73, 76, 78, 79, 80, 81, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

- Пациентам с ТФР, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления, с недостаточным ответом на терапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или #венлафаксином, рекомендуется терапия другими антидепрессантами: #миртазапин 30 - 45 мг/сут [206, 257, 258]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

или #агомелатином** 25 - 50 мг/сут [137]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Пациентам с ТФР, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления, с недостаточным ответом на монотерапию антидепрессантами, в дополнение или самостоятельно рекомендуются антипсихотические средства с целью снижения интенсивности сенестопатических ощущений, психовегетативных нарушений, ипохондрической фиксации с целью снижения тревоги, интенсивности фобических переживаний и воздействия на когнитивную составляющую тревожных и фобических нарушений [72, 73, 76, 77, 81, 93, 138, 139].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: В отечественной медицинской практике эти препараты традиционно применяются для лечения тревожных расстройств при недостаточном ответе на монотерапию, при высокой представленности сенестопатического компонента, что часто встречается при нозофобиях, при затяжном течении ТФР, при наличии сверхценной ипохондрической фиксации, выраженных психовегетативных нарушениях [72, 73, 76, 77, 81, 93, 138, 139]. Из антипсихотических препаратов при ТФР чаще назначают: #сульпирид** 50 - 400 мг/сут, #кветиапин** 25 - 300 мг/сут. В двух небольших пилотных РКИ была показана эффективность монотерапии #кветиапином** от 50 до 400 мг (схема титрации: первые 3 дня - 25 мг 2 раза в сутки, далее: 4 дня - 50 мг 2 раза в сутки, вторая неделя - 100 мг 2 раза в сутки, третья неделя - 150 мг 2 раза в сутки, четвертая неделя - 200 мг 2 раза в сутки) [265, 266]. Дополнительную терапию антипсихотическими средствами необходимо проводить под тщательным контролем врача ввиду развития нежелательных побочных эффектов (головокружения, ортостатическая гипотензия, сонливость, набор веса, акатизия и другая экстрапирамидная симптоматика, гиперпролактинемия, и пр.). В связи с вышеуказанными побочными эффектами со стороны пациента предпочтительно назначение антипсихотических средств второго поколения, поскольку существует высокий риск нарушения комплаентности и отказа от психофармакотерапии

- Пациентам с ТФР, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления, учитывая отставленный эффект антидепрессантов, для быстрого воздействия на тревожную и фобическую симптоматику рекомендуется применять другие препараты из группы анксиолитиков [211, 282].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: в медицинской практике применяют #гидроксизин** - 25 - 100 мг/сут. В научной литературе имеются данные как об эффективности препаратов данной группы, так и неэффективности в лечении ТФРВ в связи с этим, целесообразно использовать эти препараты в сочетании с антидепрессантами при постоянном курсе, но они могут также приниматься самостоятельно курсом или эпизодически в случаях редкого столкновения с фобическим стимулом (к примеру, полет на самолете несколько раз в год при аэрофобии, ежегодные диспансеризации при страхе инъекций).

- Пациентам с социальными фобиями, у которых фобическая ситуация связана с сексуальным контекстом (коитофобия), переживаниями позора, неудачи, унижения в ситуациях сексуального взаимодействия, рекомендуется терапия #тразодоном - 50 - 200 мг/сут с целью снижения тревоги и нормализации сексуального функционирования [259, 280].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: при назначении #тразодона необходимо учитывать возможность формирования побочного эффекта в виде приапизма. Приапизм - это патологически длительная эрекция пениса (или клитора), никак не связанная с сексуальной стимуляцией. Причинами приапизма являются нарушение кровообращения в пещеристых телах пениса (или клитора) за счет стаза крови, повышение ее вязкости и сдвига pH крови в кислую сторону. Длительный приапизм ассоциирован с высоким риском развитием некроза и гангрены полового члена (или клитора), требующих оперативного вмешательства. В случаях развития приапизма необходимо немедленно прекратить прием #тразодона [267]

- Для пациентов с ТФР, имеющим частые и/или интенсивные клинические проявления, рекомендуется проводить фармакотерапию длительностью - от 6 до 12 месяцев после наступления терапевтического эффекта от применяемой терапии с целью стабилизации эффекта и профилактики рецидивов. В случаях невыраженных или редких фобических проявлений, препараты могут применяться курсами или эпизодически в соответствии с показаниями [2, 72, 73, 76, 78, 79, 80, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- У всех пациентов с ТФР при применении психотропных препаратов рекомендуется регулярно оценивать следующие возможные побочные эффекты психофармакотерапии: седация, сонливость, заторможенность, задержка мочеиспускания, запоры или диарея, тошнота, головные боли, головокружение, нарушение координации, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, формирование зависимости и толерантности к препаратам, сексуальные дисфункции и др. Необходимо оценивать побочные эффекты конкретно назначаемых препаратов с целью оценки соотношения эффективности/переносимости [2, 72, 73, 76, 78, 79, 80, 81, 251].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: в то же время адекватные дозировки и назначения лекарств строго по показаниям значительно снижают риск проявления побочных эффектов.

- Всем пациентам с ТФР при применении психотропных препаратов рекомендуется оценивать эффективность и переносимость терапии, которая проводится на 7 - 14 - 28 день психофармакотерапии и далее 1 раз в 4 недели до окончания курса лечения с целью своевременной коррекции проводимого лечения. При непереносимости или недостаточной эффективности проводится коррекция дозировок или смена препарата [1, 2, 72, 73, 76, 78, 79, 80, 81, 283].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Всем пациентам с ТФР, находящимся на стационарном лечении с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала, рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-психиатром/врачом-психотерапевтом с целью оценки эффективности курса терапии [1, 2, 72, 73, 76, 78, 79, 80, 81, 283].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Всем пациентам с ТФР при плановом окончании длительной терапии антидепрессантами или вынужденном преждевременном прекращении (из-за плохой комплаентности или переносимости) с целью предотвращения симптомов отмены рекомендуется постепенное снижение дозы [212, 213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Период снижения дозы может занимать нескольких дней, недель или даже месяцев, в зависимости от дозы, продолжительности лечения и фармакологических свойств препарата, а также особенностей состояния пациента. Необходимость постепенного снижения дозы обусловлена возможностью развития синдрома отмены приема антидепрессантов (СОПА) [215, 216]. Обычно они транзиторные и быстро купируются при повторном назначении антидепрессанта. Риск их развития тем выше, чем больше выражены антихолинергические свойства препарата, выше используемая доза и чем длительнее период приема. Среди антидепрессантов новой генерации СОПА наиболее характерны для #венлафаксина и СИОЗС с коротким периодом полувыведения (напр., пароксетина**), и менее характерны для #флуоксетина** [212]. Резкая отмена ТЦА (N06AA Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов) может вызвать холинергический феномен "отдачи" (гриппоподобное состояние, миалгия, схватывающие боли в животе). Чтобы избежать СОПА или скорректировать его проявления в случае решения прекратить прием антидепрессанта предлагается следующий алгоритм профилактики и ведения пациентов с синдромом отмены приема антидепрессантов (см. Приложение Б2).

Препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина доказали свою эффективность в отношении предотвращения рецидивов при длительной терапии, но уровень доказательств был умеренного качества.

Длительность поддерживающей терапии при ТФР определяется исходя из индивидуальных особенностей пациента, динамики клинической картины и сопутствующего лечения. Больные, получающие длительную терапию, нуждаются в регулярном наблюдении врача с целью выявления ранних признаков рецидива и своевременного их купирования, мониторирования возможных побочных эффектов терапии и соблюдения режима приема лекарств, проведения психотерапевтических мероприятий, направленных на мотивирование пациента к продолжению лечения, а также на оказание помощи в случае возникновения психотравмирующих ситуаций.