1.2.1. Этиология и патогенез болезни Альцгеймера

Заболевание гетерогенно по своему происхождению: в одних случаях оно носит наследственный характер, в других - является спорадическим. При раннем начале болезни (до 65 лет) ведущим этиологическим фактором является генетическая отягощенность. Наследственные формы составляют менее 10% от общего числа пациентов с БА. Для семейных форм с ранним началом характерен аутосомно-доминантный характер наследования. Мутации, обнаруживаемые при этом в генах, кодируют белки пресенилин-1 (хромосома 14), пресенилин-2 (хромосома 1) и белок-предшественник (APP) (хромосома 21; мутации APP вызывают конформационные изменения бета-амилоида (A), амилоид-ассоциированное нейровоспаление и синаптическую дисфункцию). Носительство данных генов вызывает почти 100% риск развития БА.

Также большинство случаев БА связано с носительством аллеля 4 гена аполипопротеина Е (АПОЕ4). При наличии данного полиморфизма риск развития БА увеличивается почти в два раза.

Факторы риска развития БА можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые. Наиболее значимым фактором риска развития БА является пожилой и старческий возраст (риск развития БА в течение 1 года для различных возрастных групп составляет: 65 - 69 лет - 0,3%, 70 - 74 года - 0,6%, 75 - 80 года - 0,9%, 80 - 84 года - 2,3%, 85 - 89 - 4%, старше 90 лет - 6,9% [1]), семейный анамнез БА, особенно при раннем начале заболевания (до 65 лет), и носительство аллеля АПОЕ4, женский пол, повторные черепно-мозговые травмы в анамнезе. К модифицируемым факторам риска БА относятся: низкий уровень образования и низкая интеллектуальная и социальная активность, гиподинамия, курение, неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, ожирение.

Важнейшим звеном в патогенезе БА считается нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида. В норме данный белок расщепляется на растворимые полипептиды, которые не являются патогенными. При БА нарушается данный процесс, происходит агрегация его нерастворимого фрагмента - патологического белка -амилоида (A), который обладает нейротоксическими свойствами и откладывается в стенках сосудов и в паренхиме головного мозга (с формированием так называемых "сенильных бляшек"), что приводит к повреждению и гибели нейронов. Также происходит формирование патологических интранейрональных "нейрофибриллярных сплетений". Внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения представляют собой измененные микротубулы цитоскелета, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-протеина. В норме тау-протеин входит в состав мембраны аксонов и стабилизирует их, а в результате мутаций образуется гиперфосфорилированная его форма, что приводит к гибели клетки. Накопление аномального гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина имеет в гибели нейронов такое же важное значение, как и накопление амилоида.

Различные отделы головного мозга страдают при БА неравномерно. В типичных случаях наибольшую концентрацию сенильных бляшек, нейрофибриллярных сплетений и гибель нейронов выявляют в медиобазальных отделах лобных и височных долей, гиппокампе. На следующем этапе заболевания в патологический процесс вовлекаются задние отделы височных и теменные доли. В последнюю очередь страдают лобные и затылочные доли головного мозга. При этом у небольшого числа пациентов с атипичными формами БА (т.н. задней корковой атрофией) развитие атрофии может начинаться с затылочных долей с последующим распространением на передние отделы головного мозга. Нейровизуализационные методы позволили выявить несколько типов распределения атрофии при БА по коре, которые коррелируют с различной скоростью прогрессирования и клиническими особенностями заболевания.

Значительная роль в патогенезе БА отводится изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем. Большое значение в развитии когнитивных нарушений при БА имеет дефектность мозговой ацетилхолинергической системы. Наблюдается соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом, в виду поражения ацетилхолинергических ядер медиобазальных отделов лобных долей головного мозга. При БА отмечается снижение активности фермента ацетилхолинтрансферазы, который участвует в синтезе ацетилхолина. При этом степень снижения активности ацетилхолинтрансферазы коррелирует с выраженностью нарушений памяти и других когнитивных функций.

Важное значение в патогенезе БА имеет дисфункция глутаматергической системы и процессы иксайтотоксичности. Глутаматергическая иксайтотоксичность активирует перекисное окисление липидов, возникает воспалительный ответ, что провоцирует апоптоз клеток головного мозга, результатом которого является нейрональная атрофия и уменьшение числа холинергических нейронов. Возникает также недостаточность серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем, с патологией которых связывают возникновение депрессии, нарушений поведения, экстрапирамидных расстройств.

Кроме того, возможную роль в патогенезе БА играет кальциевая дизрегуляция, характерная и для других нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона (БП), бокового амиотрофического склероза, спиноцеребеллярной атаксии, болезни Гентингтона), а также описанная у здоровых людей старшего возраста. Показано, что нейроны со сниженным уровнем цитоплазматического АТФ (аденозинтрифосфата) и увеличенным уровнем поверхностного фосфатидилсерина более уязвимы к токсическим эффектам A, что сопровождается притоком кальция в клетку. Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации кальцинейрина, Са2+-активированной фосфатазы, которая влияет на синаптическую пластичность, что в конечном счете приводит к нарушению функций синапсов и апоптозу клеток. Эти и другие проявления нейродегенеративного процесса начинаются, за 10 - 15 лет до появления первых клинических признаков заболевания.