1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возбудителем ВГB является вирус гепатита B (HBV), относящийся к семейству Hepadnaviridae. Диаметр вириона 42 - 45 нм. Ядро его состоит из нуклеокапсида, включающего ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько белков: ядерный антиген (HBcAg), его секретируемая, растворимая часть (HBeAg) и антиген, роль которого до конца еще не ясна (HBxAg). Наружная оболочка представлена поверхностным антигеном (g). В геноме ДНК HBV выделяют несколько ключевых доменов (регуляторных участков ДНК), ответственных за синтез структурных белков и репликацию вируса (ген S, ген C, ген X и др.). Мутации, происходящие в отдельных участках генов, особенно ответственных за preS - pre-S1 и pre C зоны, приводят к образованию новых мутантных штаммов вируса [1, 2, 3, 4].

Наружная липопротеиновая оболочка содержит поверхностный антиген (HBsAg - "австралийский" антиген), который имеет 4 подтипа (adw, adr, ayw, ayr), обладающих антигенными различиями. На поверхности HBsAg имеется рецептор, который служит для прикрепления антигена к рецептору, расположенному на поверхности гепатоцита. Именно этим обеспечивается гепатотропность вируса. Поверхностный антиген (HBsAg) синтезируется в цитоплазме гепатоцитов, часть его используется для сборки вируса, другая часть секретируется в межклеточное пространство и циркулирует в крови. Он является маркером, свидетельствующим об инфицировании человека ВГB [1, 2, 3, 4].

Капсид (внутренняя оболочка вируса), представлен HBcAg, который окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней. В ядрах гепатоцитов HBcAg локализуется в свободной форме [1, 2, 3, 4].

В состав HBcAg входит HBeAg. В сыворотке крови выявляют свободный HBeAg, отражающий степень вирусной репликации. Кровь такого больного особенно заразна [1, 2, 3, 4].

HBV обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связаны некоторые случаи ациклического течения заболевания. Кроме "дикого" варианта, существуют мутантные, при котором сохраняется продукция HBsAg, но не определяются антитела к HBcAg и HBcAg [1, 2, 3, 4].

Применяемые вакцины для профилактики вирусного гепатита B защищают человека от заражения различными генотипами и Pre Core мутантом вируса гепатита B [1, 2, 3, 4].

HBV отличается исключительно высокой устойчивостью в окружающей среде. При 1000C погибает через 30 мин, в холодильнике сохраняется до 1 года, в замороженном состоянии - 20 лет, в сухой плазме - 25 лет. Раствор 1 - 2% хлорамина инактивирует вирус через 2 ч, а 1,5% раствор формалина - через 7 суток. При автоклавировании при 1200C вирус гибнет через 45 мин, стерилизации сухим жаром при 1800C - через 60 мин [1, 2, 3, 4, 19, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 37, 65].

Генотипы - это варианты вируса, которые отличаются друг от друга структурой генома не менее, чем на 8% [1, 2, 3, 4]. Филогенетический анализ с использованием последовательностей цепей геномов позволил выделить десять генетических групп, обозначенных латинскими буквами от A до J, имеющих географическое распределение.

Генотипы разделяются на субтипы, имеющие более 4, но менее 8% различий в геноме вируса. Генотипы E, G, H, I, J субгенотипов не имеют. Различия между генотипами имеют клиническую значимость и оказывают влияние на эффективность проводимой терапии [19, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 37].

В геноме вируса гепатита B есть участки, в которых могут происходить мутации. Влияние мутаций на течение заболевания и эффективность терапии различна и зависит от области генома, в которой произошли изменения. Pre-S 1 и pre-S 2 - повышают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, влияют на скорость сероконверсии по HBsAg, наиболее характерно при скрытом гепатите B. S мутации способствуют переходу заболевания в хроническую форму и развитию гепатоцеллюлярной карциномы. X мутации способствуют развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Pre-core и core мутации приводят к более тяжелому течению заболевания, развитию цирротических изменений в печени и гепатоцеллюлярной карциномы. P мутации ответственны за развитие резистентности к аналогам нуклеозидов [19, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 37].

Проникновение ВГB в гепатоцит человека считается начальным шагом вирусной инфекции. Далее вирус транспортируется к ядру, где расположена ковалентно непрерывная кольцевая ДНК как репликация матрицы ВГB [19, 25, 27, 30, 31, 32, 33, 34, 37].

После проникновения ВГB в клетку его ДНК интегрируется в клеточную ДНК человека, что приводит к вторичным генетическим изменениям в геноме хозяина, включая делецию, перемещение и геномную неустойчивость. Выявлено, что потеря хромосомной целостности в ГЦК обусловлена делецией в некоторых хромосомах. ОРС S (2854 - 835 пар нуклеотид) кодирует три различных гена: pre-S1, pre-S2, и область S. Pre-S область играет существенную роль при присоединении вируса к рецепторам гепатоцитов и содержит несколько антигенных детерминант, нацеленных на клетки T и B. Домен S также важен в создании HBsAg. Существуют три формы поверхностных белков ВГB различных размеров (S, M и L). Три типа HBsAg разделяют общую область, состоящую из главной антигенной петли (аминокислоты 124 - 147), которую называют "a" детерминантной областью. Данная детерминантная область - главный эпитоп, способный вызвать защитную иммунную реакцию. Она расположена в главной гидрофильной области белка S, которая находится между аминокислотами 103 и 173. Главная гидрофильная область формирует структуру с двумя петлями. Мутации и изменения в гене S были выявлены во многих странах. Хотя эти мутации происходят естественно, они также могут быть установлены во время терапии иммуноглобулином или в результате иммунного ответа на вакцину.

Острая инфекция, вызванная ВГB генотипами A и D, приводит к более высокой частоте хронизации, чем генотипами B и C. У пациентов с генотипами C и D низкие показатели спонтанной сероконверсии (HBeAg в анти-HBe) [25, 27, 30, 31, 33, 34, 37].

ВГB генотип C чаще мутирует в основном промоторе гена C (ВСР) A1762T/G1764A и демонстрирует более высокую вирусную нагрузку, чем генотип B. Аналогичным образом ВГB генотип D более высокую мутации в области (ВСР) A1762T/G1764A, чем генотип A. Наблюдения позволяют предположить важные различия в патогенезе инфекций, вызванных разными генотипами ВГB [19, 25, 27, 31, 32, 33, 34, 35, 38].