3.3. Лечение пациентов с метастатической и нерезектабельной карциномой Меркеля (III нерезектабельная - IV)

- Рекомендуется выполнить оценку состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG (см. приложение Г1), наличия сопутствующей патологии, ожидаемой продолжительности жизни для выбора оптимального варианта лечения (ХТ или иммунотерапия, или поддерживающая терапия и др.) [87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется при метастатической и нерезектабельной КМ (TлюбаяNлюбаяM1) проведение системной лекарственной терапии [27, 83 - 85, 89 - 93].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Рекомендуемый срок начала лекарственной терапии - в течение 15 дней от момента выявления метастатической и/или нерезектабельной формы КМ, при отсутствии противопоказаний к лечению или ограничений со стороны сопутствующей патологии.

- Рекомендуется при метастатической КМ IV стадии (TлюбаяNлюбаяM1) в качестве терапии 1-й или последующих линий использование моноклональных антител (МКА) блокаторов PD1 (#пембролизумаб** (АТХ - L01XC18), #ниволумаб** (АТХ - L01XC17)) [101 - 102] и МКА блокаторов PDL1 (ATX - L01XC31) (табл. 7) [103 - 105, 176, 177, 178]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Таблица 7. Схемы иммунотерапии, применяемые для лечения метастатической и нерезектабельной КМ в 1-й (или последующих) линии терапии

- Рекомендуется при метастатической КМ IV стадии (TлюбаяNлюбаяM1) в качестве терапии 1-й линии (при отсутствии противопоказаний к лечению) рассмотреть вариант комбинации EP либо комбинации EC (табл. 8) [27, 83 - 85, 89, 90, 93 - 96, 164].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при метастатической КМ IV стадии (TлюбаяNлюбаяM1) в качестве терапии 2-й линии, а также в качестве схем резерва следующие варианты: CAV, топотекан в монорежиме, этопозид** в монорежиме (см. табл. 7) [27, 83, 89, 95 - 97, 164].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 8. Режимы химиотерапии, используемые при лечении метастатической и нерезектабельной КМ [164]

Комментарий: с учетом орфанного статуса заболевания крупных рандомизированных клинических исследований для химиотерапии нет, исторически с учетом фенотипической схожести используются схемы, рекомендованные для лечения мелкоклеточного рака легкого [98, 165]. Стандартом химиотерапии при КМ является сочетание этопозида** с цисплатином** или карбоплатином** (схемы EP/EC). Карбоплатин** используется у ослабленных пациентов и при нарушении функции почек. Обычно проводится 6 циклов ХТ 1-й линии. Каждые 2 - 3 курса проводится контрольное обследование для оценки эффекта. При прогрессировании процесса, которое развилось в течение 6 мес после окончания ХТ 1-й линии, проводят ХТ 2-й линии в соответствии с указанными схемами. В случае если прогрессирование процесса развилось через 6 мес и более, то возможно вернуться к назначению ХТ, которая была использована в 1-ю линию (EC/EP). Как правило, проводят 4 - 6 циклов ХТ 2-й линии. Оценка эффекта лечения производится каждые 2 цикла ХТ. При дальнейшем прогрессировании процесса проводят ХТ схемами резерва (как правило, монотерапия топотеканом или этопозидом**).

При наличии клинических исследований в учреждении рекомендуется участие в клиническом исследовании.

Возможно использование МКА блокаторов PD1 (#пембролизумаб** (АТХ - L01XC18), #ниволумаб** (АТХ - L01XC17) и PDL1 (авелумаб** (АТХ-L01X31)).

Лиганд программированной гибели 1 (PD-L1) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток КМ, а также на клетках микроокружения опухоли, предполагая возможность применения ингибиторов PD-1 и PD-L1 в лечении этой патологии [99, 100], что было подтверждено данными нескольких клинических исследований [101 - 104]. Частота объективных ответов анти-PD-1- и анти-PD-L1-антител варьировала от 32% при использовании во 2-ю и последующие линии до 71,4% при использовании в 1-ю линию терапии с показателями 6-месячной выживаемости без прогрессирования 40% [103] и 67% [101] соответственно и ожидаемой 1-летней выживаемости без прогрессирования 30% при использовании во 2-ю и последующие линии терапии. На основании этих данных впервые в мире в 2017 г. было зарегистрировано анти-PD-L1-антитело (авелумаб**) для лечения пациентов с метастатической и/или неоперабельной КМ. В последующем был зарегистрирован #пембролизумаб**. Схемы использования представлены в табл. 10 [99 - 107].

- При проведении противоопухолевого лекарственного лечения при расчете доз препаратов на поверхность или массу тела рекомендуется проводить округление фактических доз в пределах 5% от расчетных [139, 140].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с распространенной стадией КМ с паллиативной целью проведение ЛТ по показаниям [13, 27]. Показанием при лечении метастатической болезни может быть уменьшение объема опухолевого поражения (в том числе в сочетании с ХТ или иммунотерапией) или купирование болевого синдрома. С паллиативной целью можно использовать широкий спектр схем фракционирования, включая менее длительные схемы фракционирования, такие как 30 Гр за 10 фракций, 20 Гр за 4 - 5 фракций или 8 Гр 1 фракция [27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).