Современная ЛАГ-специфическая терапия включает БКК для лечения пациентов ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ вследствие приема лекарственных препаратов/токсинов при наличии положительного вазореактивного теста; при отрицательном тесте на вазореактивность или у пациентов с другими формами ЛАГ применяются пять классов лекарственных препаратов патогенетического действия, доказавших эффективность и безопасность - АЭР, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ-5) стимуляторы рГЦ, аналоги простациклина (ПЦ) (простаноиды) (АТХ, Антиагреганты кроме гепарина) агонисты рецепторов ПЦ ([12, 15, 16].

- Рекомендуется назначение блокаторов кальциевых каналов - производных дигидропиридина или #дилтиазема 240 - 360 мг в сутки для лечения пациентов идиопатической, наследственной ЛАГ, ЛАГ при приеме лекарственных препаратов при наличии положительного вазореактивного теста [6, 12, 15, 16].

ЕОК IC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Терапия БКК продемонстрировала эффективность в небольшой подгруппе пациентов с ЛАГ - ИЛАГ, НЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющих положительный вазореактивный тест при отсутствии явлений правожелудочковой СН [120]. Выбор БКК зависит от исходной частоты сердечных сокращений: при склонности к синусовой тахикардии следует назначать #дилтиазем 240 - 360 мг, при нормальной частоте сердечных сокращений - #амлодипин 10 - 15 мг или #нифедипин 120 - 240 мг [16]. Терапию БКК начинают с минимальной дозировки с постепенным титрованием дозы до максимальной под контролем артериального давления и переносимости (Табл. 12. Приложение А3). При невозможности назначения высоких дозы БКК следует рассмотреть незамедлительное присоединение других ЛАГ-специфических препаратов [16].

- Не рекомендуется назначать терапию верапамилом** пациентам с ЛАГ в связи с отрицательным инотропным эффектом [6, 15, 16, 47].

ЕОК IIIC (УУР C, УДД 5)

- Не рекомендуется назначать блокаторы кальциевых каналов пациентам с идиопатической, наследственной ЛАГ, ЛАГ при приеме лекарственных препаратов при отрицательном вазореактивном тесте или невозможности его проведения [6, 15, 16].

ЕОК IIIC (УУР C, УДД 5)

- Не рекомендуется назначение блокаторов кальциевых каналов для лечения пациентов с ассоциированными формами ЛАГ при отсутствии показаний к назначению этого класса препаратов [12, 15, 16].

ЕОК IIIC (УУР C, УДД 5)

- Рекомендуется продолжить терапию блокаторами кальциевых каналов в высоких дозах у пациентов ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ при приеме лекарственных препаратов при достижении близких к нормальным значений показателей гемодинамики (срДЛА < 30 мм рт. Ст. и ЛСС < 4 ед. Вуда) по данным ЧВКС и I - II ФК (ВОЗ) [12].

ЕОК IC (УУР C, УДД 5)

- У пациентов с положительным вазореактивным тестом, получающих БКК при недостижении близких к нормальным значений показателей гемодинамики (срДЛА < 30 мм рт. ст. и ЛСС < 4 ед. Вуда) по данным ЧВКС, сохранении III - IV ФК (ВОЗ) следует рассмотреть вопрос о продолжении лечения БКК совместно с АЭР, стимулятором рГЦ, ИФДЭ-5, простаноидами, агонистом рецепторов простациклина (АТХ Антиагреганты кроме гепарина) (АРП) [12, 15, 16]

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Через 3 - 4 месяца после начала терапии БКК пациенты с положительным вазореактивным тестом должны достигнуть вышеуказанных показателей гемодинамики по данным ЧВКС при I - II ФК (ВОЗ) [12]. Пациенты с долгосрочной эффективностью БКК встречаются крайне редко и требуют тщательного наблюдения для своевременной эскалации терапии за счет присоединения других препаратов ЛАГ-специфической терапии [16].

Эндотелин-1 (ЭТ-1) - пептид эндотелиального происхождения, вызывающий вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активацию синтеза белков внеклеточного матрикса фибробластами при связывании с рецепторами типа А (ЭТА) [169]. Воздействие ЭТ-1 на рецепторы типа В (ЭТВ) эндотелиальных клеток за счет усиления клиренса в легких и посредством увеличения продукции NO и ПЦ стимулирует вазодилатацию. В настоящее время доказано, что клиническая эффективность АЭР при селективной блокаде ЭТА-рецепторов или неселективной блокаде рецепторов обоих типов является сопоставимой, а различия определяются фармакокинетическими особенностями препаратов [6, 15, 16, 170]. В Российской Федерации для лечения ЛАГ одобрены три АЭР: селективный антагонист ЭТА-рецепторов амбризентан**, неселективные АЭР бозентан** и мацитентан** (таблица А3.1 (Приложение А3) [15].

- Рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови на фоне приема антагонистов эндотелиновых рецепторов (АТХ Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии) [6, 15, 16, 169].

РКО IB (УУР C, УДД 5)

- Рекомендуется исследование уровня общего гемоглобина в крови у пациентов с ЛАГ, получающих АЭР [6, 170].

РКО IB (УУР B, УДД 2)

Комментарий. До начала лечения и в ходе динамического наблюдения рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови с учетом риска гепатотоксичности и общего (клинического) анализа крови в связи с вероятностью снижения уровня гемоглобина.

- Рекомендуется адекватная контрацепция у всех пациенток с ЛАГ, получающих АЭР [6, 12, 15, 16].

РКО IB (УУР C, УДД 5)

Комментарий. АЭР обладают тератогенным действием и противопоказаны во время беременности [6, 15]. При назначении бозентана** необходимо применение двойной контрацепции в связи с межлекарственным взаимодействием препарата с гормональными контрацептивами системного действия [12, 16].

Амбризентан** - несульфонамидный селективный антагонист ЭТА-рецепторов в двух плацебо-контролируемых РКИ ARIES-1 и ARIES-2 доказал эффективность у пациентов ЛАГ в отношении симптомов, улучшения переносимости физической нагрузки и параметров гемодинамики, увеличения времени до клинического ухудшения [49, 170]. В РКИ подтверждена эффективность препарата у пациентов с ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ, имеющих II - III ФК (ВОЗ). При назначении амбризентана** в суточной дозе 5 и 10 мг отмечалось увеличение частоты периферических отеков при низкой вероятности повышения уровня печеночных трансаминаз (0,8 - 3%) [12, 169, 170].

- Рекомендовано назначение амбризентана** пациентам ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки и замедления прогрессирования клинических симптомов [6, 15, 16].

ЕОК IA (УУР C, УДД 5) для пациентов II - III ФК

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

Бозентан** - неселективный АЭР, блокирующий рецепторы эндотелина типов A и B, доказал улучшение переносимости физической нагрузки, ФК (ВОЗ), показателей гемодинамики и увеличение времени до клинического ухудшения в шести РКИ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2) у пациентов с ИЛАГ, ЛАГ-СтЗСТ, синдромом Эйзенменгера [6, 16, 171]. Бозентан** у взрослых назначается в дозе 62,5 мг два раза в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день через 4 недели после контроля лабораторных тестов. Дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз может наблюдаться у 10% пациентов (обратимое после снижения дозы или прекращения лечения), что требует тщательного ежемесячного контроля печеночных тестов - определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови [172]. В качестве наиболее вероятного механизма повышения уровня печеночных ферментов рассматривают ингибирование транспорта желчных солей [174]. На фоне приема бозентана** может снижаться уровень гемоглобина, развиваются периферические отеки.

Следует учитывать широкий спектр межлекарственных взаимодействий бозентана** с препаратами, которые метаболизируются в печени с участием системы цитохромов CYP3A4 и CYP2C9. На фоне приема бозентана** снижается эффективность гормональных контрацептивов системного действия, что требует применения двойных методов контрацепции, и варфарина**. Совместное использование бозентана** и силденафила приводит к снижению концентрации последнего на 50% с увеличением концентрации бозентана** на 50%, что увеличивает риск гепатотоксичности [172].

- Рекомендуется назначение бозентана** пациентам с ИЛАГ, ЛАГ на фоне СтЗСТ, синдромом Эйзенменгера для улучшения переносимости физических нагрузок и снижения частоты госпитализаций по причине ухудшения ЛАГ [6, 15, 16].

ЕОК IA (УУР C, УДД 5) для пациентов II - III ФК

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

- Рекомендуется использовать двойной метод контрацепции на фоне приема бозентана** для предупреждения беременности [12, 15].

РКО IC (УУР C, УДД 5)

Мацитентан** - неселективный АЭР с высокой тканевой специфичностью способствует улучшению переносимости физических нагрузок и снижает риск заболеваемости/смертности пациентов ЛАГ при оценке комбинированной конечной точки, включающей время до наступления первого события прогрессирования ЛАГ (клиническое ухудшение, атриосептостомия, трансплантация легких, потребность в назначении парентеральных аналогов простациклина или смертности от любых причин по результатам длительного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ SERAPHIN [50]. У пациентов ЛАГ выявлено достоверное снижение ЛСС и повышение СИ, доказана эффективность терапии мацитентаном** независимо от предшествующей ЛАГ-специфической терапии ИФДЭ-5 или ингаляционными простаноидами.

Мацитентан** обладает хорошим спектром безопасности: частота более чем 3-кратного повышения трансаминаз и развития периферических отеков не различалась в группах лечения, что указывает на отсутствие гепатотоксичности препарата. При назначении мацитентана** достоверно чаще в сравнении с плацебо отмечалась анемия: снижение уровня гемоглобина <= 8 г/дл наблюдалось у 4,3% пациентов, получавших мацитентан** в дозе суточной 10 мг [50]. Мацитентан** - единственный препарат, эффективность и безопасность которого изучена у пациентов с портопульмональной гипертензией в РКИ PORTICO [127]. Значимых межлекарственных взаимодействий у мацитентана**, в том числе при совместном назначении с силденафилом, не отмечено [6, 12, 15].

- Рекомендуется назначение мацитентана** пациентам с ЛАГ для улучшения функционального статуса и предотвращения прогрессирования заболевания [6, 15, 16].

ЕОК/РКО IB (УУР C, УДД 5) для пациентов II - III ФК

ЕОК/РКО IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

В патогенезе ЛАГ доказана роль сигнального пути NO-рГЦ-циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ): эффекты оксида азота реализуются путем активации рГЦ и увеличения синтеза цГМФ, регулирующего релаксацию гладкомышечных клеток сосудов, проницаемость эндотелия, процессы пролиферации и воспаления, агрегацию тромбоцитов [49, 125]. В сосудах легких пациентов с ЛАГ значительно повышен уровень фосфодиэстеразы 5-го типа - фермента, нивелирующего эффекты цГМФ, как вторичного мессенджера NO.

Силденафил - первый ИФДЭ-5, одобренный для лечения пациентов с ЛАГ [15, 16]. В 4-х РКИ у пациентов с ЛАГ препарат продемонстрировал положительное влияние на переносимость физических нагрузок, ФК (ВОЗ), гемодинамические параметры [6, 12, 173]. Препарат назначается в дозе 20 мг три раза в день. Большинство побочных эффектов силденафила выражены в легкой или умеренной степени и, в основном, связаны с вазодилатацией (головная боль, гиперемия лица, носовое кровотечение) [173, 174]. В плане межлекарственных взаимодействий следует учитывать риск многократного увеличения концентрации силденафила на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии. У пациентов, получающих ингибиторы протеаз, сообщалось о значительном повышении концентраций ИФДЭ-5, что требует назначения в низких дозах с тщательным контролем потенциальных побочных эффектов, включая гипотонию [175]. Однако в рутинной практике изменения дозирования силденафила у пациентов с ЛАГ-ВИЧ, как правило, не требуется. Совместное применение силденафила, молсидомина, органических нитратов и риоцигуата** противопоказано из-за риска гипотензии и синкопальных состояний [6, 12, 174].

- Рекомендовано назначение силденафила для улучшения переносимости физических нагрузок и функционального статуса пациентов с ЛАГ [6, 12, 15, 16].

ЕОК IA (УУР C, УДД 5) для пациентов II - III ФК

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

Тадалафил - пероральный ИФДЭ-5 для приема один раз в сутки (период полувыведения 17,5 часов) [5]. В РКИ PHIRST у 406 пациентов с ЛАГ, получавших тадалафил в дозах до 40 мг в сутки (53% находились на базовой терапии бозентаном), показаны положительные эффекты лечения на переносимость физических нагрузок, выраженность симптоматики, показатели гемодинамики с увеличением времени до клинического ухудшения [12, 16, 331, 335].

Профиль НЯ сопоставим с таковым при применении силденафила. Однако в исследовании SITAR у 35 пациентов с ЛАГ показано, что перевод с силденафила на тадалафил сопровождался большей удовлетворенностью пациентов качеством лечения. Это позволяет рассматривать такую замену у пациентов с выраженными побочными эффектами на фоне приема силденафила [332]. Рекомендованная доза составляет 20 - 40 мг однократно в сутки [12, 16]. Следует назначать тадалафил в низких дозах с тщательным контролем потенциальных побочных эффектов, включая гипотонию

- Рекомендовано назначение тадалафила для улучшения переносимости физических нагрузок и функционального статуса пациентов с ЛАГ II - III ФК [12, 331].

ЕОК IB (УУР C, УДД 5) для пациентов II - III ФК

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

Риоцигуат**, первый стимулятор рГЦ, имеет двойной механизм действия:

сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации их связи, а также напрямую стимулирует фермент через другой участок связи, независимо от NO [176]. В отличие от ИФДЭ-5, которые предупреждают деградацию цГМФ, стимуляторы рГЦ повышают его продукцию в условиях нарушений окислительно-восстановительного статуса рГЦ [174, 177, 178]. В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ PATENT-1 продемонстрирована эффективность риоцигуата** у пациентов с ЛАГ (n = 443) (44% и 6% на фоне терапии АЭР или аналогами ПЦ соответственно) при назначении в дозе до 2,5 мг 3 раза в день с улучшением клинической симптоматики, переносимости физических нагрузок, гемодинамических параметров, ФК (ВОЗ), увеличением времени до развития клинического ухудшения [177]. По данным открытого двухлетнего исследования PATENT-2 двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне терапии риоцигуатом** составила 93%, при этом у 79% пациентов не наблюдалось клинического ухудшения. 83% пациентов через два года продолжали прием риоцигуата** в качестве монотерапии [178]. Риоцигуат** обладает хорошим спектром безопасности, профиль побочных эффектов риоцигуата аналогичен таковому у ИФДЭ-5 [49].

Титрация риоцигуата** с дозы 1 мг три раза в день осуществляется каждые две недели на 0,5 мг 3 раза в день под контролем переносимости и уровня систолического артериального давления (в положении сидя в покое >= 95 мм рт. ст.) до максимальной суточной дозы 7,5 мг. Следует информировать пациентов о необходимости отказа от курения с учетом существенного снижения концентрация риоцигуата** в крови [177]. Риоцигуат** противопоказан при беременности, поскольку обладает тератогенным эффектом [15, 16].

- Рекомендовано назначение риоцигуата** для улучшения переносимости физических нагрузок, улучшения ФК (ВОЗ) и предотвращения прогрессирования ЛАГ [6, 15, 16, 177].

ЕОК IB (УУР B, УДД 2) для пациентов II - III ФК

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

- Не рекомендуется комбинация риоцигуата** и ИФДЭ-5 из-за риска развития системной гипотонии и других побочных эффектов [6, 15, 16, 174, 335].

ЕОК IIIB (УУР C, УДД 5)

Одной из патофизиологических мишеней для лекарственного воздействия при ЛАГ является нарушение синтеза ПЦ - мощного вазодилататора с цитопротекторным, антипролиферативным, противовоспалительным и дезагрегантным эффектом [179]. Его действие осуществляется через активацию рецепторов ПЦ (IP) за счет увеличения продукции циклического аденозинмонофосфата. В клинической практике для коррекции дефицита ПЦ применяются его синтетические аналоги - простаноиды.

Илопрост - единственный стабильный аналог ПЦ в аэрозольной форме, зарегистрированный в Российской Федерации, применяется 6 - 9 раз в сутки с помощью mesh небулайзера в дозе, эквивалентной содержанию 2,5 - 5 мкг препарата на уровне альвеол. Эффективность ингаляционного илопроста оценивалась в 12-недельном РКИ AIR-1 у ранее не получавших лечения пациентов с ЛАГ и неоперабельными формами ХТЭЛГ III - IV ФК (NYHA) [180]. На фоне терапии илопростом отмечалось достоверное улучшение толерантности к физической нагрузке, ФК (ВОЗ), показателей гемодинамики и клинических событий при приеме илопроста по сравнению с группой плацебо. Однако длительная монотерапия илопростом не приводила к улучшению выживаемости и заболеваемости [181]. Предпочтительно применение илопроста в составе комбинированной ЛАГ-специфической терапии [15].

Наиболее частые побочные эффекты илопроста (головная боль, гиперемия лица, с системной вазодилатацией или неселективным воздействием на рецепторы ПЦ (боль в челюсти, диарея) [180, 182]. На фоне приема илопроста может появиться кашель за счет повышения реактивности верхних дыхательных путей, особенно у пациентов с бронхообструктивным синдромом. Илопрост обладает выраженным дезагрегантным эффектом, поэтому его применение у пациентов с кровотечением противопоказано.

- Рекомендуется назначение илопроста в ингаляционной форме для лечения пациентов ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ вследствие СтЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов с III - IV ФК (ВОЗ) для улучшения переносимости физических нагрузок, улучшения ФК (ВОЗ) и предотвращения прогрессирования заболевания [6, 12, 15, 16].

ЕОК IB (УУР C, УДД 5) для пациентов III ФК

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

Селексипаг** - первый пероральный селективный агонист IP-рецепторов непростаноидной структуры в крупномасштабном РКИ 3-й фазы GRIPHON, включавшем 1156 пациентов с ЛАГ, доказано, что специфическая терапия, включавшая селексипаг**, приводила к увеличению времени до наступления первого события заболеваемости/смертности на 40% [183]. Эффективность селексипага** доказана в отношении ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ, ассоциированной с компенсированным простым ВПС при назначении в комбинации с ИФДЭ-5 и/или АЭР или в виде монотерапии независимо от возраста пациентов и этиологии ЛАГ [12].

Терапия селексипагом** начинается с дозы 200 мкг два раза в день с еженедельной титрацией разовой дозы на 200 мкг до максимально переносимой дозы 1600 мкг 2 раза. В РКИ GRIPHON 42,9% пациентов получали высокие дозы (1200 - 1600 мкг 2 раза), 31,2% - средние и 23,2% - низкие (200 - 400 мкг 2 раза). Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, диарея, тошнота и боль в челюсти. Нежелательные явления, связанные с приемом селексипага**, встречались в 14,3% случаев по сравнению с 7,1% в группе плацебо, что в ряде случаев было причиной прекращения дальнейшего участия в исследовании GRIPHON (p < 0,001) [12].

- Рекомендуется назначение селексипага** в качестве монотерапии и в комбинации с ИФДЭ-5 и/или АЭР пациентам с ЛАГ II - III ФК для предупреждения прогрессирования заболевания [6, 12, 15, 16, 335].

ЕОК IB (УУР C, УДД 5) для пациентов II - III ФК

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5) для пациентов IV ФК

БКК в высоких дозах - оптимальный выбор стартовой терапии для пациентов ИЛАГ/НЛАГ/ЛАГ при приеме лекарственных препаратов с положительным тестом на вазореактивность (Рисунок 2, Приложение Б1, раздел 3.2.2.1.) [6, 12, 15, 16]. Важной задачей является тщательное динамическое наблюдение за больными через 3 - 4 месяца с целью своевременной коррекции терапии при недостижении оптимальных результатов лечения (раздел 3.2.2.1.). При реализации целей лечения в индивидуальном порядке следует рассмотреть последующие визиты наблюдения каждые 3 - 12 месяцев [16].

С учетом спектра одобренных ЛАГ-специфических препаратов и особенностей лекарственного обеспечения в регионах РФ представляется целесообразным применять стратегию начальной комбинированной терапии у больных ЛАГ промежуточного риска. У больных ЛАГ низкого риска после назначения начальной монотерапии следует тщательно контролировать результаты лечения с целью своевременной эскалации в режиме ранней последовательной терапии не позднее 3 - 4 месяцев после начала лечения.

- У пациентов ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, ЛАГ на фоне СтЗСТ, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов низкого риска без сердечно-легочной коморбидности рекомендуется начальная монотерапия АЭР, ИФДЭ-5, риоцигуатом** или селексипагом** [6, 12, 15, 16].

ЕОК IA-B (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Стратегия стартовой монотерапии, включающей АЭР, ИФДЭ-5, риоцигуат** или селексипаг**, может рассматриваться у пациентов ЛАГ (ИЛАГ/НЛАГ, ЛАГ при приеме лекарственных препаратов) при отрицательном вазореактивном тесте; а также при резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов, ЛАГ-СтЗСТ низкого риска (Таблица А3.7, раздел 3.2.2.2 - 3.2.2.6.) [6, 15, 16]. По данным современных регистров, доля пациентов низкого риска при установлении диагноза ЛАГ варьирует от 12,3% до 23% [138 - 140]. При оценке кумулятивной выживаемости пациентов ЛАГ низкого риска, получавших стартовую монотерапию и двойную комбинированную терапию, по данным Французского регистра, достоверных различий выявлено не было [184].

- У пациентов с ИЛАГ/нЛАГ/ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, ЛАГ на фоне СтЗСТ, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов без сердечно-легочной коморбидности при назначении стартовой монотерапии низкого риска следует рассмотреть решение об эскалации терапии через 3 - 4 месяца после начала лечения [12, 15, 16].

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. При выборе стартовой стратегии лечения пациентов ИЛАГ/НЛАГ/ЛАГ при приеме лекарств и ЛАГ - СтЗСТ в рекомендациях ESC/ERS 2022 г. впервые предлагается стратификации на две когорты в зависимости от наличия или отсутствия сердечно-легочной коморбидности [12]. В 2018 г. этот подход был предложен экспертами Кельнского консенсуса: среди пациентов с указанными формами ЛАГ выделяется классический фенотип прекапиллярной ЛГ без коморбидности и фенотип с заболеваниями левых отделов сердца и ассоциированными состояниями (> 3 факторов риска патологии левых отделов сердца: сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертония, фибрилляция предсердий) или патологией легких (наличие гипоксемии, значительный стаж курения, факторы риска заболеваний легких, ОФВ1 < 60%, ФЖЕЛ < 70%; DLCO < 45%) [9, 188]. Для пациентов ЛАГ с коморбидными состояниями, как правило старшей возрастной группы независимо от риска летальности, предложено использовать монотерапию с последующей оценкой эффективности и индивидуальным решением о назначении последовательной комбинированной терапии (Рисунок 2, Приложение Б1) [12].

- У пациентов ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, ЛАГ на фоне СтЗСТ, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов при сердечно-легочной коморбидности следует рассмотреть проведение начальной монотерапии ИФДЭ-5 или АЭР [12].

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Назначение стартовой комбинированной ЛАГ-специфической терапии у пациентов с ИЛАГ/НЛАГ/ ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, ЛАГ-СтЗСТ старших возрастных групп при наличии сердечно-легочной коморбидности не показало результатов, наблюдаемых у более молодых классических пациентов с ЛАГ [189]. Следует отметить, что значимая сопутствующая патология, включая заболевания сердца и легких, традиционно являлась критерием исключения для участия пациентов во всех РКИ по оценке эффективности/безопасности ЛАГ-специфической терапии [6, 189, 190]. По данным регистра COMPERA, 35,8% больных ИЛАГ имели патологию левых отделов сердца и 51,6% - заболевания легких [139]. По сравнению с пациентами без сердечно-легочной коморбидности у больных с патологией левых отделов сердца или легких отмечается худший ответ на ЛАГ-специфическую терапию и меньшая вероятность достижения статуса низкого риска, более высокий риск прекращения лечения по причине неэффективности или плохой переносимости и смертности [12].

- У пациентов ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, ЛАГ-СтЗСТ, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов с сердечно-легочной коморбидностью, сохраняющих промежуточный/высокий риск на фоне монотерапии ИФДЭ-5 или АЭР, возможно рассмотреть вопрос о назначении дополнительных препаратов для лечения ЛАГ в индивидуальном порядке [12].

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. С учетом выраженной гетерогенности популяции пациентов, исходно стратифицированных в группу низкого риска и возможности прогрессирования ЛАГ следует обеспечить тщательное наблюдение за больными каждые 6 - 12 месяцев с целью своевременной коррекции терапии [15, 185]. По данным метаанализа зарубежных регистров, у пациентов ЛАГ с исходным I - II ФК через три года наблюдения летальность составила 22% [186].

Стратегия стартовой монотерапии предпочтительна у пациентов с ЛАГ-ВИЧ, портопульмональной ЛАГ, при синдроме Эйзенменгера с учетом отсутствия данных о влиянии стартовой комбинированной терапии на выживаемость и прогрессирование ЛАГ (раздел 4.1) [9, 12]. Стратегия монотерапии может быть обоснована критериями безопасности: у пациентов с подозрением или высокой вероятностью ЛВОБ/ЛКГ, а также при возможных противопоказаниях, например, тяжелой патологии печени [15]. При назначении начальной комбинированной ЛАГ-специфической терапии следует учитывать организационные, юридические и другие формальности, приводящие к сложностям лекарственного обеспечения в регионах РФ [187].

- У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, следует рассмотреть применение начальной монотерапии с последующим назначением, при необходимости, последовательной комбинированной терапии с учетом сопутствующих заболеваний и межлекарственных взаимодействий [12, 15, 16].

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 3)

- У пациентов с портопульмональной гипертензией следует рассмотреть применение начальной монотерапии с последующим назначением, при необходимости, последовательной комбинированной терапии с учетом патологии печени и показаний к трансплантации печени [12, 15, 16].

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 5)

- У пациентов с синдромом Эйзенменгера для улучшения переносимости физической нагрузки рекомендуется применение бозентана** [191].

ЕОК IB (УУР B, УДД 2)

- У взрослых с ВПС, включая синдром Эйзенменгера, следует рассмотреть вопрос о назначении других АРЭ, ИФДЭ-5, риоцигуата**, илопроста или селексипага** [12, 15, 16].

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 3)

- У взрослых пациентов с синдромом Эйзенменгера рекомендовано рассмотреть вопрос о назначении последовательной комбинированной терапии при недостижении целей лечения [12, 16, 48].

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 5)

При совместном назначении ЛАГ-специфических препаратов, влияющих на несколько путей патогенеза заболевания, наблюдается синергизм действия. Эффективность комбинированной терапии определяется с учетом возможных межлекарственных взаимодействий и риска побочных эффектов [15, 16, 187, 335].

- Пациентам ИЛАГ/НЛАГ/ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов, ЛАГ-СтЗСТ промежуточного риска без сердечно-легочной коморбидности рекомендуется начальная комбинированная терапия АЭР в сочетании с ИФДЭ-5 или риоцигуатом** [15, 16, 187, 333, 334].

РКО IIaC (УУР C, УДД 5)

- Пациентам ИЛАГ/НЛАГ/ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов, ЛАГ-СтЗСТ промежуточного риска без сердечно-легочной коморбидности рекомендуется начальная комбинированная терапия риоцигуатом** или ИФДЭ-5 в сочетании с АЭР [187, 192].

РКО IIbC (УУР C, УДД 5)

- Пациентам ИЛАГ/НЛАГ/ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов, ЛАГ-СтЗСТ промежуточного риска без сердечно-легочной коморбидности рекомендуется начальная комбинированная терапия селексипагом** или илопростом в сочетании с АЭР [187, 192].

РКО IIbC (УУР C, УДД 5)

- Пациентам ИЛАГ/НЛАГ/ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов, ЛАГ-СтЗСТ высокого риска (> 20% в год) без сердечно-легочной коморбидности рекомендуется начальная комбинированная ЛАГ-специфическая терапия ИФДЭ-5/риоцигуатом**, АЭР и ингаляционным илопростом [12, 15, 16, 48].

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5)

- Пациентам ИЛАГ/НЛАГ/ЛАГ при приеме лекарственных препаратов, резидуальной ЛАГ после коррекции простых системно-легочных шунтов, ЛАГ-СтЗСТ высокого риска без сердечно-легочной коморбидности рекомендуется начальная комбинированная ЛАГ-специфическая терапия ИФДЭ-5/риоцигуатом**, АЭР и селексипагом** [12, 15, 16, 48].

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 4)

Большинство РКИ проводилось в режиме последовательной комбинированной терапии, что отражает концепцию увеличения объема ЛАГ специфической терапии при недостижении критериев низкого риска летальности [49, 125, 187].

- Рекомендуется осуществлять эскалацию ЛАГ-специфической терапии на основании данных оценки риска смертности и общих лечебных стратегий [12].

ЕОК IC (УУР C, УДД 5)

- Рекомендовано назначение мацитентана** пациентам с ЛАГ, не достигшим целей лечения при назначении ИФДЭ-5 или ингаляционного илопроста, для снижения риска заболеваемости/смертности [6, 12, 15, 16, 335].

ЕОК IB (УУР C, УДД 5)

Комментарий. В РКИ SERAPHIN 63,7% пациентов с ЛАГ получали базовую специфическую терапию, преимущественно ИФДЭ-5, 5,4% пациентов - аналогами простациклина. На фоне последовательной комбинированной терапии, включавшей мацитентан** риск неблагоприятных событий (госпитализации, смерть, ухудшение течения ЛАГ, трансплантация/атриосептотомия) снижался на 38% (p = 0,009) [50].

- Пациентам с ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ вследствие приема лекарственных препаратов/токсинов рекомендуется добавление селексипага** для снижения риска заболеваемости/смертности при достижении промежуточного риска на фоне терапии ИФДЭ-5 и/или АЭР [12, 183, 193].

ЕОК IB (УУР C, УДД 5)

Комментарий. В РКИ GRIPHON риск неблагоприятных событий снижался на 37% в группе пациентов, получавших селексипаг** в дополнение к терапии ИФДЭ-5 и АЭР (n = 179) по сравнению с группой, получавшей двойную комбинированную терапию (n = 197) [183]. Риск неблагоприятных событий за 30-месячный период наблюдения в РКИ GRIPHON уменьшался на 63% у пациентов со II ФК (ВОЗ) на фоне последовательной тройной терапии (n = 55) по сравнению с двойной ЛАГ-специфической терапией (n = 60). Наибольшее снижение риска неблагоприятных событий регистрировался при назначении селексипага** в качестве второго или третьего препарата по отношению к ИФДЭ-5 и/или АРЭ у пациентов низкого риска и в течение первых 6 месяцев после установления диагноза [193, 194].

- Рекомендовано назначение риоцигуата** больным ЛАГ, не достигшим целей лечения при назначении бозентана**, для улучшения переносимости физической нагрузки [6, 15, 16, 177].

ЕОК IB (УУР B, УДД 2)

- Для улучшения переносимости физической нагрузки рекомендовано рассмотреть добавление ингаляционного илопроста к бозентану** [6, 15, 16, 195, 196].

ЕОК IIaB (УУР B, УДД 2) ЕОК

- Для улучшения переносимости физической нагрузки рекомендовано рассмотреть добавление ингаляционного илопроста к амбризентану** или мацитентану** [6, 15, 16].

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5)

- Для улучшения переносимости физической нагрузки рекомендовано рассмотреть добавление амбризентана** к ИФДЭ-5 или риоцигуату** [197, 198].

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 4)

- Для улучшения переносимости физической нагрузки рекомендовано рассмотреть добавление мацитентана** к риоцигуату** [187, 199].

ЕОК IIbC (УУР C, УДД 5)

- Для улучшения переносимости физических нагрузок рекомендовано рассмотреть добавление тадалафила к бозентану** [12, 335].

РКО IIaC (УУР C, УДД 5)

- Добавление бозентана** к силденафилу не рекомендуется для снижения риска заболеваемости/смертности [12, 15].

ЕОК IIIB (УУР C, УДД 5)

- Добавление риоцигуата** к силденафилу/тадалафилу не рекомендуется в связи с риском нежелательных явлений [12, 15].

ЕОК IIIB (УУР C, УДД 5)

- У пациентов с ЛАГ, получающих ИФДЭ-5 в комбинации с АЭР, при сохранении промежуточного риска следует рассмотреть замену ИФДЭ-5 на риоцигуат [9, 16, 201, 335].

ЕОК IIaB (УУР B, УДД 3)

Комментарий. В проспективном исследовании RESPITE впервые показано эффективность стратегии переключения пациентов ЛАГ III ФК без/с сопутствующей терапии АЭР с неадекватным клиническим ответом с терапии силденафилом на риоцигуат** [202]. Замена ИФДЭ-5 в высоких дозах на риоцигуат** сопровождалась улучшением дистанции в ТШХ, ФК, NT-proBNP, ЛСС и СИ. В проспективном исследовании у пациентов ИЛАГ переключение с ИФДЭ-5 на риоцигуат** способствовало улучшению ФК, ТШХ, систолической функции ПЖ и сопряжения ПЖ и ЛА за счет уменьшения эффективной жесткости последней [203]. В РКИ REPLACE при изучении стратегии замены ИФДЭ-5 на риоцигуат** в сравнении с продолжением ИФДЭ-5 у больных ЛАГ промежуточного риска показано достижение клинического улучшения (первичная конечная точка с достижение как минимум двух из трех параметров: прирост дистанции в Т6МХ >= 10% / >= 30 м, достижение I/II ФК и снижение NT-proBNP >= 30% по сравнению с исходным при отсутствии клинического ухудшения) у 41% пациентов в группе риоцигуат**а по сравнению с 20% в группе ИФДЭ-5 [204].

- У пациентов с ЛАГ, сохраняющих высокий риск на фоне тройной терапии, включающей ИФДЭ-5 или риоцигуат**, АЭР и селексипаг**, целесообразно рассмотреть возможность замены селексипага** на ингаляционный илопрост [12, 16, 335].

ЕОК IIaC (УУР C, УДД 5)

- Переключение с одного препарата на другой в рамках одного класса ЛАГ-специфической терапии или на лекарственный препарат другого класса возможно рассмотреть при развитии клинически значимого нежелательного эффекта и невозможности продолжения терапии [12, 15, 335].

РКО IIbC (УУР C, УДД 4)

Комментарий. По данным метаанализа 9 проспективных когортных исследований, включающих 408 больных ЛАГ, замена бозентана** или амбризентана** на мацитентан** улучшала дистанцию в ТШХ, ФК, профиль безопасности без существенного влияния на уровни NT-proBNP, гемодинамику и параметры ЭхоКГ [205, 206]. В связи с отсутствием многоцентровых РКИ по изучению влияния переключения АЭР (см. Список сокращений) на клиническое течение ЛАГ целесообразна замена только при развитии нежелательных эффектов препарата или неблагоприятных межлекарственных взаимодействиях.