3.5.2. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани

Системная склеродермия - аутоиммунное СтЗСТ неизвестной этиологии, при котором поражение легких в виде ЛАГ или ИЗЛ является основной причиной преждевременной смерти [224 - 226]. Общая распространенность ЛАГ среди пациентов с ССД составляет 6,4% (95% ДИ 5 - 8,3%), а общая заболеваемость 18,2 случая на 1000 человеко-лет (95% ДИ 12 - 27,4), по данным метаанализа [226].

Распространенность при других СтЗСТ менее изучена, что обусловлено значительной редкостью обнаружения, более 70% от всех пациентов с ЛАГ при ревматических заболеваниях составляют пациенты с ССД [227, 228].

- Рекомендуется обследование пациентов с ЛГ при СтЗСТ по стандартному диагностическому алгоритму пациентов с ЛГ с исключением наиболее частых причин ЛГ - патология легких и/или гипоксемия и заболевания левых отделов сердца [12, 15, 16].

РКО IB (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Этиология ЛГ у больных СтЗСТ неоднородна и включает: ЛАГ; ЛГ, обусловленную заболеванием легких и/или гипоксемией; посткапиллярную ЛГ, на фоне заболеваний левых отделов сердца (систолическая/диастолическая дисфункция); ЛВОБ; ХТЭЛГ у пациентов с антифосфолипидным синдромом, или после ТЭЛА [229].

- Рекомендуется ежегодный ЭхоКГ-скрининг у пациентов с ССД при наличии ЛАГассоциированного фенотипа (синдром Рейно более 12 лет, наличие телеангиоэктазий, положительных антицентромерных антител, повышение уровня мочевой кислоты > 340 мкмоль/л, отсутствие антител к топоизомеразе-1) [6, 12, 230, 231].

РКО IB (УУР B, УДД 3)

Комментарий. Доказательства клинической ценности раннего выявления ЛАГ при ССД были получены в программах скрининга, показавших менее выраженные гемодинамические нарушения и лучшую выживаемость у выявленных пациентов [129, 130, 225]. Разработано несколько алгоритмов скрининга с использованием комбинации клинических признаков, иммунологических маркеров, ЭхоКГ, функциональных легочных тестов (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, исследование диффузионной способности легких) и исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для отбора пациентов с ССД для ЧВКС (DETECT) [132] и Австралийской группы по изучению склеродермии (ASIG) [229]). Следует подчеркнуть, что вопросы скрининга ЛАГ не касаются пациентов с ССД с ИЗЛ и/или поражением левых отделов сердца. Выявление ЛГ группы 3 и 2 в ходе динамического наблюдения у этих пациентов свидетельствуют о прогрессировании ИЗЛ и/или поражения левых отделов сердца, ухудшает прогноз, и требует, в первую очередь, оптимизации терапии ИЗЛ и/или поражения левых отделов сердца, поскольку рутинное назначение ЛАГ-специфических препаратов этим пациентам может привести к ухудшению [129, 229, 231].

ЛАГ-ассоциированный фенотип ССД включает анамнестические сведения (длительность синдрома Рейно более 12 лет до первых признаков ЛАГ), клинические (телеангиэктазии, лимитированное поражение кожи или его отсутствие) и лабораторные (гиперурикемия, наличие антицентромерных антител, отсутствие антител к топоизомеразе-1) показатели, связанные с развитием ЛАГ у пациентов с ССД [232]).

- Рекомендуется направлять скринированных пациентов с ССД и другими СтЗСТ со средней и высокой вероятностью ЛАГ по данным эхокардиографии в экспертный центр ЛГ [12, 15, 16].

РКО IA (УУР C, УДД 5)

- Рекомендуется наблюдение пациентов с СтЗСТ и ЛГ, обусловленной ИЗЛ или заболеваниями левого желудочка, многопрофильной группой специалистов, включая врача-кардиолога, врача-пульмонолога, врача-ревматолога и др. [6, 12, 15, 16].

РКО IA (УУР C, УДД 5)

- Рекомендуется использовать исследование уровня мочевой кислоты в качестве дополнительного диагностического и прогностического маркера ЛАГ у пациентов с ССД [233 - 235].

РКО IB (УУР B, УДД 2)

Комментарий. У пациентов с ССД мочевая кислота была идентифицирована как маркер повреждения микрососудов, демонстрируя хорошую корреляцию с уровнем креатинина в сыворотке и показателями гемодинамики [233]. Гиперурикемия является частым явлением при тканевой гипоксии: повышенный уровень мочевой кислоты - побочного продукта окисления пуринов, повышается при нарушении окислительного метаболизма и обнаруживается у пациентов с ЛАГ различной этиологии при доказанной корреляции с ФК по NYHA, смертностью и дистанцией ТШХ [234]. ЛАГ-специфическая терапия значительно снижает уровень мочевой кислоты в периферической крови [235].

- Рекомендуется проведение ЧВКС во всех случаях подозрения на ЛАГ, ассоциированную с СтЗСТ [6, 12, 15, 16].

ЕОК IC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Учитывая многофакторность повышения ДЛА у пациентов с ССД и низкую их выживаемость, ведется поиск дополнительных факторов для раннего выявления ЛАГ. Для решения вопроса о необходимости ЧВКС предложены алгоритмы ранней диагностики ЛАГ, ассоциированной с ССД: в исследовании PHAROS предлагается оценка данных исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков и исследование диффузионной способности легких: соотношение ФЖЕЛ/DLCO >= 1,6; DLCO < 55%; расчетное давление в ПЖ > 35 мм рт. ст. [12, 236]. В исследовании DETECT для пациентов с лимитированной формой ССД в течение не менее 3 лет, диагностика основывалась на оценке соотношения ФЖЕЛ/DLCO, наличия телеангиэктазий, антицентромерных антител, уровня NT-proBNP и мочевой кислоты, учитывались такие данные, как отклонение электрической оси сердца вправо на ЭКГ, площадь ПП и скорость трикуспидальной регургитации по данным ЭхоКГ [132]. Отрицательная предсказательная ценность данного алгоритма составила 96%. Учитывая финансовые затраты и недоступность некоторых инструментальных методов (исследование диффузионной способности легких (DLCO), связанные с необходимостью ежегодного обследования, выделение групп риска, обозначенных в рекомендации, представляется наиболее целесообразным. Изолированное снижение DLCO наблюдается как при ЛАГ, так и с начальным ИЗЛ, показано, что прогностическое значение данного метода уступает диагностическому [237].

- Не рекомендуется проведение теста на вазореактивность при ЧВКС пациентам с ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ [6, 12, 15, 16].

ЕОК IIIC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Среди пациентов с ЛАГ-СтЗСТ положительный вазореактивный тест наблюдается менее, чем в 1% случаев, поэтому оценка вазореактивности во время ЧВКС у данной категории пациентов не проводится и, соответственно, БКК для лечения ЛАГ не применяются [129]. В большинстве случаев БКК применяют только в качестве терапии синдрома Рейно.

- Рекомендовано у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ, применять тот же алгоритм лечения, что и у пациентов с ИЛАГ [6, 12, 15, 16].

ЕОК IC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. Пациенты с СтЗСТ принимали участие в РКИ со всеми группами ЛАГ-специфических препаратов. Назначение специфической терапии ЛАГ больным с ССД позволило увеличить трехлетнюю выживаемость пациентов с 45 до 56% [129, 238]. Однако количество участвующих в РКИ пациентов с ЛАГ-СтЗСТ несопоставимо меньше по сравнению с числом пациентов с ИЛАГ. РКИ, посвященные оценке ЛАГ-специфической терапии исключительно в группе пациентов с ЛАГ-СтЗСТ, в настоящее время отсутствуют. Это имеет определенное значение, поскольку пациенты с СтЗСТ более старшего возраста часто имеют скелетно-мышечные проблемы и сопутствующую патологию, что ограничивает выполнение и интерпретацию нагрузочных проб [6, 49, 103]. У пациентов с ЛАГ-СтЗСТ отмечался меньший прирост дистанции в ТШХ по сравнению с больными с ИЛАГ. В этой связи результаты последних долгосрочных РКИ SERAPHIN и GRIPHON [50, 183], оценивающих комбинированную конечную точку в виде заболеваемости/смертности, представляют особый интерес в когорте пациентов с ЛАГСтЗСТ. Следует иметь в виду неоднородность группы пациентов с ЛАГ-СтЗСТ в РКИ. Течение заболевания, поражение легких и сердца, формирование ЛВОБ, сопутствующая терапия и осложнения могут существенно различаться между пациентами с системной красной волчанкой, ССД и другими СтЗСТ. В большинстве РКИ патология легких исключалась на основании данных исследования функции внешнего дыхания, тогда как выполнение компьютерной томографии органов грудной полости требуется для выявления фиброза/эмфиземы легких. Кроме того, у пациентов с СтЗСТ часто поражаются левые отделы сердца, что значительно ухудшает прогноз у пациентов с ЛГ при СтЗСТ [239, 240].

- Не рекомендуется использование иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии для лечения ЛАГ у пациентов с ССД [129, 226 - 228].

ЕОК IIIA (УУР C, УДД 5)

- Не рекомендуется рутинное назначение антитромботических средств пациентам с ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ, при отсутствии дополнительных показаний [129, 241, 242].

ЕОК IIIB (УУР B, УДД 3)

- Рекомендуется применять стратегию оценки риска с достижением низкого риска летальности в результате ЛАГ-специфической терапии у пациентов ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ [6, 12, 15, 16].

ЕОК/РКО IC (УУР C, УДД 5)

Комментарий. РКИ, сравнивающих эффективность ЛАГ-специфической монотерапии у пациентов с ЛАГ-СтЗСТ, не проводилось. В принятии решения по выбору препаратов исходить из риска лекарственных взаимодействий, наличия поражения печени (билиарный цирроз печени) и почек. Применение стартовой комбинированной и последовательной ЛАГспецифической терапии при ЛАГ-СтЗСТ продемонстрировало положительные эффекты, как и у пациентов с ИЛАГ, в отношении уменьшения рисков неблагоприятных событий [12, 129].