3.1.2. Медикаментозная терапия

Схемы терапии см. Приложение А3.4

- Всем пациентам с обострением ЯБ с целью заживления язвенного дефекта рекомендуется проведение антисекреторной терапии ингибиторами протонного насоса (ИПН) [53, 54]

(УУР - 1; УДД - A).

Комментарии: Предпочтение при выборе среди препаратов для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (антисекреторных препаратов) группе ИПН в сравнении с блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов объясняется более высокой эффективностью первых в устранении клинических симптомов и достижении рубцевания язв по данным рандомизированных сравнительных исследований (включая мета-анализы) [54, 55].

Применяются

- #эзомепразол** (таблетки, капсулы - по Инструкции разрешены с 12 лет) (дозировки: дети весом 15 - 24 кг по 20 мг x 2 раза в сутки; 25 - 34 кг - по 30 мг x 2 раза в сут; > 35 кг по 40 мг x 2 раза в сут [34] или детям с 4 лет с массой тела < 30 кг - 20 мг/сут в 2 приема; с массой тела >= 30 кг - 40 мг/сут (максимальная суточная доза 40 мг) [60]; эзомепразол в форме пеллет, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и гранул для приготовления суспензии для приема внутрь - при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - разрешен к применению детям с 4 лет согласно инструкции;

- #рабепразол (0,5 мг/кг/сут в 2 приема, максимальная суточная доза 20 мг) (противопоказан по Инструкции детям до 12 лет) [60];

- #омепразол** (капсулы разрешены к применению для детей с 4-х летнего возраста при язве двенадцатиперстной кишки; дозировка по Инструкции: детям с весом 15 - 30 кг - 10 мг (в сочетании с амоксициллином** 25 мг/кг и кларитромицином** 7,5 мг/кг, все препараты принимаются 2 раза в сутки в течение недели). Детям с с весом 31 - 40 кг - 20 мг, (в сочетании с амоксициллином** 750 мг и кларитромицином** 7,5 мг/кг, все препараты принимаются 2 раза в сутки в течение недели). Детям с весом > 40 кг - 20 мг (в сочетании с амоксициллином** 1 г и кларитромицином** 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза в сутки в течение недели).

# при язве желудка - дети весом 15 - 24 кг по 20 мг x 2 раза в сутки; 25 - 34 кг - по 30 мг x 2 раза в сут; > 35 кг по 40 мг x 2 раза в сут)) [34] или доза 1 мг/кг/сут в 2 приема, максимальная суточная доза 40 мг [60];

- #лансопразол 1,5 мг/кг/сут в 2 приема (максимальная суточная доза 60 мг) [60]

Если язвенная болезнь ассоциирована с инфекцией Helicobacter pylori предпочтение следует отдавать #эзомепразолу** и #рабепразолу, поскольку эти препараты имеют более высокий синергетический эффект с антибиотиками и в меньшей степени зависят от часто встречающегося в европейской популяции усиливающего метаболизм фенотипа CYP2C19 (быстрые метаболизаторы) [34] Если #эзомепразол** и #рабепразол не доступны, могут быть назначены #омепразол** или #лансопразол. Высокие дозы ИПН лучше подавляют кислотопродукцию, увеличивая pH, что повышает эффективность наиболее часто назначаемых амоксициллина** (противопоказан детям до 3 лет) и кларитромицина** (таблетки с 12 лет**) [61].

- При неосложненной язве луковицы 12-перстной кишки длительность назначения ИПН совпадает с длительностью антибактериальной терапии (14 дней). Для заживления язвенного дефекта нет необходимости в назначении более длительного курса антисекреторной терапии [62]. Более длительное назначение ИПН показано пациентам, у которых после завершения курса лечения инфекции H. pylori сохраняются диспептические симптомы [63].

- При неосложненной язве желудка длительность антисекреторной терапии должна составлять не менее 8 недель (2 недели вместе с антибактериальными препаратами системного действия и еще 6 недель) [63].

- При осложненной язве луковицы 12-перстной кишки и желудка продолжительность антисекреторной терапии должна составлять 8 - 12 недель (включая прием ИПН в составе антихеликобактерной терапии) [64]

Схемы терапии см. Приложение А3.4

- Не рекомендовано рутинное назначение блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов, данные препараты могут применяться при язвенной болезни, не ассоциированной с H. pylori, при невозможности применения ИПН (или в комбинации с ними) с целью усиления антисекреторного действия [56]

(УУР C; УДД - 5).

Комментарий: Данные препараты утратили свои позиции и в настоящее время применяются редко.

- Рекомендовано проведение эрадикационной терапии при ЯБ, ассоциированной с H. pylori с лечебной целью [34, 56]

(УУР C; УДД - 5).

Комментарии: Проведение эрадикационной терапии H. pylori у инфицированных пациентов среди взрослого населения снижает риск рецидива ЯБДПК (ОР = 0,20; 95% ДИ: 0,15 - 0,26) и ЯБЖ (ОР = 0,29; 95% ДИ: 0,20 - 0,42) в сравнении с плацебо [58]. У детей подобные исследования не проводились.

При выборе схемы лечения инфекции H. pylori необходимо учитывать следующие факторы: наличие лекарственной аллергии (в частности, к пенициллинам широкого спектра действия), возраст, наличие/отсутствие данных о чувствительности/резистентности к антибактериальным препаратам системного действия у пациента, региональные особенности антибиотикорезистентности H. pylori, наличие факторов риска вторичной резистентности H. pylori [11, 34].

Следует выбирать схемы лечения, эффективность которых выше 90% [65, 66].

Продолжительность лечения инфекции H. pylori должна составлять 14 дней [11, 34].

Увеличение продолжительности эрадикационной терапии до 14 дней обеспечивает более высокую эффективность в сравнении с применяемой ранее 7 - 10 дневной терапией.

Наибольшей активностью в отношении инфекции H. pylori у детей обладают амоксициллин**, #метронидазол** (дозировка: дети весом 15 - 24 кг - 250 мг x 2 раза в сут; 25 - 34 кг - 500 мг утро - 250 мг вечер; > 35 кг - по 500 мг x 2 раза в сутки) [34], кларитромицин** (таблетки разрешены по Инструкции для детей с 12 лет)) (дозировка: таблетки для детей весом #15 - 24 кг - 250 мг x 2 раза в сутки; #25 - 34 кг - 500 мг утро - 250 мг вечер (750 мг в сутки), > 35 кг - 500 мг x 2р/дн (1000 мг/сут) [34, 115], #тетрациклин (детям, начиная с 8-летнего возраста; дозировка: 25 - 50 мг/кг/сут, разделив на 4 приема (макс. доза 2000 мг) 14 дней [34, 119]), #фуразолидон (детям с 7 до 14 лет - 6 мг/кг/сут в один прием, детям >= 14 лет, 5 - 10 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, максимальная разовая доза 100 мг) [57, 119, 120].

Среди макролидов наибольшей активностью в отношении к H. pylori обладает кларитромицин** (таблетки с 12 лет**), а наименьшей - джозамицин** (противопоказан у детей с массой тела до 10 кг) [67, 68].

- Наибольшее влияние на эффективность лечения инфекции оказывает резистентность H. pylori к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**), #метронидазолу**, а также резистентность к обоим антибиотикам (двойная резистентность) [65].

- По данным метаанализа, включающим данные 11 исследований в 8 городах России, резистентность H. pylori к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) у взрослых пациентов в Москве, Смоленске, Новосибирске, Казани, Ярославле и Владивостоке составляет менее 15%, что позволяет в этих городах включать данный препарат в схемы первой линии без предварительного тестирования. [69].

- У детей, проживающих в Санкт-Петербурге и Уфе, резистентность H. pylori к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) превышает пороговые 15% [70], что при включении в схему этого препарата, не позволяет достичь целевой (> 90%) эффективности лечения инфекции в этих городах [65].

- Преодолеть устойчивость к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) не представляется возможным [65].

- Резистентность к #метронидазолу** во многих регионах России находится в диапазоне 15,3% - 55,6% [69, 71].

- Устойчивость к #метронидазолу** может быть преодолена с помощью назначения высоких доз препарата, включением в схему лечения висмута трикалия дицитрата** (противопоказан до возраста 4 лет, дозировки см. в Приложении А3.4) и увеличением продолжительности лечения до 14 дней [34, 72, 73, 119].

- Риск вторичной устойчивости к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) и #метронидазолу** существенно повышается в случае приема любых макролидов (эритромицина, азитромицина**, джозамицина** и кларитромицина** (таблетки с 12 лет**)) и/или производных имидазола в анамнезе [74, 75].

- Для выбора оптимальной схемы и снижения риска неудачного лечения инфекции H. pylori следует выяснить, принимал ли пациент ранее макролиды и производные имидазола [76].

При наличии возможности, следует сделать тесты для определения чувствительности или резистентности к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) и #метронидазолу**. С этой целью при исследовании полученных в ходе ЭГДС биоптатов, могут быть использованы E-test (Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам методом градиентной диффузии), диско-диффузионный метод (Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам диско-диффузионным методом), ПЦР в реальном времени (Определение ДНК хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в биоптатах слизистой желудка методом ПЦР), FISH-тест (отсутствует в Номенклатуре, метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)) [34].

При отсутствии технической возможности проведения бактериологического исследования, ПЦР (Определение ДНК хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в биоптатах слизистой желудка методом ПЦР) или FISH-теста (отсутствует в Номенклатуре, метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), выбор схемы лечения должен быть основан на данных о распространенности устойчивых штаммов H. pylori в конкретном регионе [34, 66].

Резистентность к амоксициллину**, #тетрациклину, #фуразолидону (дозы см. в Приложении А3.4) встречается редко, что позволяет включать эти препараты в первую линию терапии, а также повторно их использовать в случае неудачи [77, 78, 79].

- В качестве терапии первой линии согласно рекомендациям V Маастрихтского соглашения (2016 г.), ESPGHAN/NASPGHAN (2016 г.), в большинстве случаев, можно без предварительного тестирования использовать стандартную тройную терапию в течение 14 дней: ИПН (эзомепразол** (таблетки, капсулы противопоказаны по Инструкции детям до 12 лет), рабепразол (противопоказан по Инструкции детям до 12 лет), омепразол** (противопоказан по Инструкции детям до 4 лет) и др.) + амоксициллин** + кларитромицин** (таблетки с 12 лет**) или #метронидазол** (противопоказан по Инструкции детям до 6 лет) (Дозировки препаратов указаны в Приложении А3.4) [11].

- Добавление висмута трикалия дицитрата** (противопоказан детям до 4 лет, дозировки см. в Приложении А3.4) к стандартной тройной терапии повышает ее эффективность. Схема висмута трикалия дицитрат** + ИПН + амоксициллин** + кларитромицин** (таблетки с 12 лет**) или #метронидазол** (противопоказан по Инструкции детям до 6 лет) так же рекомендуется в качестве терапии первой линии [34, 59].

(УУР C; УДД - 5)

Комментарии:

имеются данные по возможности применения джозамицина** в качестве альтернативы кларитромицину (таблетки с 12 лет**), преимущественно у взрослых пациентов [80, 81], показания к применению при хеликобактерной инфекции у детей включены в инструкцию к препарату. Применение джозамицина** возможно, однако требуется проведение дальнейших исследований для уточнения места данного препарата в схемах антихеликобактерной терапии.

В регионах с высоким уровнем резистентности хеликобактера к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) используются схемы без макролидов.

- При непереносимости Бета-лактамных антибактериальных препаратов: пенициллинов в регионах с уровнем резистентности к кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) ниже порогового рекомендовано рассмотреть использование схемы ИПН + кларитромицин** (таблетки с 12 лет**) [59].

Дозировки препаратов представлены в Приложении А3.4

(УУР C; УДД - 5)

Комментарии: учитывая высокую резистентность к метронидазолу** на территории Российской Федерации данная схема является альтернативной и должна применяться с осторожностью [82].

Возможно применение комбинации ИПН + #тетрациклин + #метронидазол**, ИПН + кларитромицин** (таблетки с 12 лет**) + #тетрациклин, ИПН + #метронидазол** + #фуразолидон, в т.ч., в сочетании с #висмута трикалия дицитратом** (Приложение А3.4)

- Как вариант эрадикационной терапии детям с язвой желудка и/или двенадцатиперстной кишки (например, при непереносимости Бета-лактамных антибактериальных препаратов: пенициллинов и при неэффективности стандартной тройной терапии) может быть рекомендована классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата** (противопоказан до 4 лет) в комбинации с ИПН, #тетрациклином (разрешен детям с 8 лет) и #метронидазолом** (вторая линия терапии или альтернативный вариант первой линии терапии) [11, 82, 119].

(УРР C, УДД 5)

Комментарии: Квадротерапия с #висмута трикалия дицитратом** применяется так же, как основная схема терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии.

В случае плохой переносимости #тетрациклина у детей по рекомендациям российских экспертов как вариант эрадикационной терапии второй линии может быть рассмотрена для использования схема #висмута трикалия дицитрат** + ИПН + амоксициллин** + нифурател (30 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема или (детям с 12 лет) - #60 мг/кг/сут, разделенные на 4 приема) [83, 84, 85].

По данным немногочисленных исследований у взрослых эффективность 3х-компонентных 10 - 14-дневных схем, включавших нифурател в комбинации с амоксициллином**, ИПН или висмута трикалия дицитратом** составляет 82,9 - 86,0% (ITT) [85, 86, 87]. Учитывая небольшое количество пациентов, включенных в исследования, недостатки дизайна (отсутствие определения чувствительности H. pylori, контроль эффективности терапии одним тестом (а не двумя), а также показатель эффективности менее пороговых 90%, необходимо проведение более масштабных хорошо спланированных исследований для определения места нифуратела в лечении инфекции H. pylori [78].

#фуразолидон (дозы см. в Приложении А3.4) является недорогим и высоко эффективным в отношении H. pylori препаратом, к которому, практически не встречается ни первичная, ни вторичная резистентность [79]. #фуразолидон может быть включен в 4х-компонентные схемы вместо кларитромицина** (таблетки с 12 лет**) и #тетрациклина в качестве терапии второй линии [88]. Эффективность 14-дневной 4х-компонентной схемы лечения, включающей #фуразолидон (ИПН + висмута трикалия дицитрат** + амоксициллин** + #фуразолидон) составляет 90 - 99%, в том числе у пациентов с резистентностью штаммов H. pylori к #метронидазолу** и кларитромицину** (таблетки с 12 лет**) (дозы препаратов см. в Приложении А3.4) [119, 120]. Ограничивают широкое применение #фуразолидона, по данным исследований, частые побочные эффекты (тошнота, рвота и др.) [89, 90, 121].

- При неэффективности эрадикационной терапии рекомендовано проводить индивидуальный подбор препарата на основе чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам - терапия третьей линии [56].

(УУР - C; УДД - 5).

Комментарии: Неудачное лечение может быть связано с несоблюдением режима приема препаратов и развитием побочных эффектов [76]. Частота нежелательных эффектов эрадикационной терапии по результатам систематического обзора 43 исследований (6093 взрослых пациента) - 60%: диарея - 8%, изменение вкуса - 7%, тошнота и рвота - 5%, боль в эпигастрии - 5%, головная боль - 3%, стоматит - 2,5%, крапивница - 2% [58].

В ряде работ показана более высокая эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии на фоне пребиотической или пробиотической терапии [91, 92]. Это, вероятно, связано со снижением частоты и выраженности побочных эффектов антибактериальных препаратов системного действия (диарея, тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия) на фоне назначении Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii (p < 0,05) [11, 93, 94, 95]. Опубликован ряд мета-анализов по данной теме [99, 100, 101, 102, 103].

Контроль эффективности эрадикации определяется не ранее чем через 4 - 6 нед. после окончания лечения антибактериальными препаратами системного действия и через 2 недели после окончания приема ИПН [34].

- Для оценки эффективности антихеликобактерной терапии у детей с ЯБ рекомендовано применять следующие неинвазивные тесты: 13С-уреазный дыхательный тест или определение антигенов Хеликобактер пилори в фекалиях [34]

(УУР C; УДД - 5).

- Не рекомендуется в большинстве случаев проведение эндоскопического контроля заживления язвенного дефекта у детей. Контрольная ЭГДС рекомендована в следующих ситуациях: персистирование симптомов после отмены ИПН (исключение рефрактерной язвы), осложненное течение язвы, неизвестна этиология язвы, язва была диагностирована рентгенологически (ЭГДС не проводили), есть подозрение на злокачественную природу язвы (чаще у взрослых) [35].

(УУР C; УДД - 5).

- В случае неэффективности терапии первой линии, при наличии возможности, рекомендуется повторить ЭГДС и биопсию (Биопсия желудка с помощью эндоскопии и/или Биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии, Микробиологическое (культуральное) исследование биоптатов слизистой желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам) с целью определения чувствительности H. pylori к антибиотикам. Если проведение тестов для определения чувствительности/резистентности H. pylori к антибиотикам (Микробиологическое (культуральное) исследование биоптатов слизистой желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам) не возможно, то при назначении терапии второй линии рекомендуется исходить из предположения о наличии у пациента устойчивости к макролидам и #метронидазолу** и отдавать предпочтение 14-дневным 4-х-компонентным схемам на основе висмута трикалия дицитрата**, высоких доз ИПН, высоких доз амоксициллина** и #метронидазола**, #тетрациклина и #фуразолидона [26, 79, 88, 119, 120].

(УУР C; УДД - 5).

Комментарий: После неудачной терапии инфекции H. pylori вторичная резистентность для кларитромицина** (таблетки с 12 лет**) составляет 15 - 67%, а для #метронидазола** - 30 - 65% [77].

Для детей старше 8 лет наиболее эффективными схемами лечения являются:

- Висмута трикалия дицитрат** + ИПН + #Метронидазол** + #Тетрациклин

- Висмута трикалия дицитрат** + ИПН + Амоксициллин** + #Метронидазол**

Детям младше 8 лет могут быть назначены следующие схемы лечения:

- Висмута трикалия дицитрат** (разрешен к применению с 4 лет) + ИПН + Амоксициллин** + #Метронидазол**

- Висмута трикалия дицитрат** (разрешен к применению с 4 лет.) + ИПН + Амоксициллин** + #Фуразолидон <1>

- Висмута трикалия дицитрат** + ИПН + #Метронидазол** + #Фуразолидон <1>

--------------------------------

<1> - комбинация с #Фуразолидоном - наименее желательный вариант в связи с не очень хорошей переносимостью данного препарата

Дозировки препаратов см Приложение А3.4 "Схемы лечения инфекции H. pylori и рекомендуемые дозы препаратов для антихеликобактерной терапии".

- В лечении НПВП-индуцированных язв рекомендовано применять ИПН в стандартных дозах. Если НПВП отменены, то продолжительность антисекреторной терапии составляет 4 - 8 недель. Если пациент вынужден длительно принимать нестероидные противовоспалительные препараты, то рекомендуется продолжить прием ИПН в течение всего курса НПВП [56].

(УУР C; УДД - 5)

- В лечении язв, не ассоциированных ни с H. pylori, ни с НПВП рекомендовано применять стандартные дозы ИПН [96]. Через 4 - 8 недель после начала антисекреторной терапии следует выполнить повторную ЭГДС и вновь проанализировать возможные причины ульцерогенеза (не выявленная инфекция H. pylori, прием ульцерогенных препаратов, мастоцитоз, болезнь Крона, эозинофильный гастрооэнтерит, васкулит, синдром Золлингера-Эллисона, цирроз, хроническая почечная недостаточность, диабет 1 типа, вирусные и грибковые инфекции у иммунокопрометированных пациентов). Если гастродуоденальные язвы являются вторичными или не удается выявить причину ульцерогенеза, то рекомендуется длительная антисекреторная терапия [97].

(УУР C; УДД - 5).

- С целью остановки кровотечения всем пациентам с лабораторно и эндоскопически подтвержденным язвенным кровотечением рекомендуется внутривенное введение ИПН (например, #омепразол** (противопоказан по Инструкции детям с 18 лет), эзомепразол** (противопоказан по Инструкции по показаниям, за исключением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, детям до 18 лет), #рабепразол (противопоказан по Инструкции детям с 18 лет) и др. - в дозе 1 - 3 мг/кг в течение 1 часа) [104, 105, 106].

(УУР C; УДД - 5).

Комментарии: Внутривенное введение ИПН способствует значительному снижению риска повторных кровотечений (ОШ 2,24, 95% ДИ: 1,02 - 4,90). Доза ИПН, вводимая внутривенно болюсно аналогична таковой, рекомендуемой для перорального приема. Эрадикационная терапия проводится при переходе на пероральный прием препаратов.

Имеются данные о положительном эффекте продленной инфузии #эзомепразола** (>= 24 ч) у детей в возрасте от 1 мес. до 14 лет в начальной дозе 0,10 мг/кг/ч (0,08 - 0,17 мг/кг/ч) со средней продолжительностью 3,9 дней (2,9 - 5,6) [122].