Терапия четвертой линии (терапевтическая резистентность)

В случае неэффективности первых трех этапов психофармакотерапии речь идет о терапевтической резистентности. Для установления причин терапевтической резистентности необходимо уточнение диагноза, выявление коморбидных расстройств, дополнительное обследование и оценка комплаентности. При резистентных состояниях возможно комбинирование различных антидепрессантов с прегабалином**, буспироном, антипсихотическими средствами, #вальпроевой кислотой** или некоторыми другими мало изученными препаратами, более длительные курсы терапии с частичным эффектом или монотерапия другими неиспользованными ранее препаратами с более низкими УРР и УДД (см. Приложение Б3).

- Пациентам с ГТР при неэффективности терапии антидепрессантами или их сочетания с производными бензодиазепина с целью снижения уровня тревоги рекомендуется назначение следующих антипсихотических средств второго поколения реже в виде монотерапии или чаще в сочетании с антидепрессантами или ансиолитиками [33, 34, 35, 36, 45, 65, 66]:

#оланзапин** (код ATX: N05AH03) в сочетании с #флуоксетином** (фармакотерапевтическая группа антидепрессанты СИОЗС; код АТХ: N06AB03) в начальной дозе 2,5 мг/сут в течение первой недели, 5 мг/сут в течение второй недели и в случае неэффективности постепенном (5 мг/сут в неделю) повышении дозы до максимальной (20 мг/сут) [112];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

#арипипразол (код по АХТ N 05AX12) (7,5 - 30 мг/сут) [113, 114];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

#рисперидон** (код АТХ: N05AX08) в гибких дозах от 0,5 до 1,5 мг/сут [111];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: #рисперидон** изучался в двух плацебо контролируемых РКИ на фоне применения бензодиазепиновых транквилизаторов: в одном из них было обнаружено превосходство над плацебо [111], а в другом - нет [171].

- Пациентам с ГТР с целью купирования симптоматики тревоги при рефрактерности к другим видам фармакотерапии рекомендуется применение #вальпроевой кислоты** (фармакогруппа: противоэпилептические препараты, код АХТ: N03A) в дозе 1500 мг/сут, распределенную на три приема в день [172].

Комментарий: В двойном слепом плацебо контролируемом РКИ была показана эффективность 6-недельного курса монотерапии #вальпроевой кислотой** (суточного пролонга) при обострениях ГТР. Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение и тошнота. Длительные курсы не изучались, поэтому их эффективность и переносимость неизвестны. Следует избегать применения #вальпроевой кислоты** во время беременности.

- Пациентам ГТР с выраженной тревогой при неэффективности терапии антидепрессантами или их сочетания с производными бензодиазепина с целью быстрого купирования тревоги в составе комплексной терапии рекомендуется симптоматическое кратковременное (до уменьшения симптомов тревоги) назначение некоторых антипсихотических средств первого поколения в сочетании с антидепрессантами:

#хлорпротиксен (15 - 100 мг/сут) [65, 70, 71];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

#сульпирид** (50 - 400 мг/сут) [65, 69, 134];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

алимемазин в составе комплексной терапии (20 - 80 мг/сут) [68, 72, 235].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: отсутствуют доказательные исследования в отношении #алимемазина, #сульпирида** и #хлорпротиксена. Однако в отечественной медицинской практике эти препараты традиционно применяются для лечения тревожных расстройств [68, 70, 72]. Дополнительную терапию антипсихотическими средствами необходимо проводить под тщательным контролем врача ввиду развития нежелательных побочных эффектов (головокружения, ортостатическая гипотензия, сонливость, набор веса, акатизия и другая экстрапирамидная симптоматика, гиперпролактинемия, и пр.). В связи с вышеуказанными побочными эффектами со стороны пациента предпочтительно назначение антипсихотических средств второго поколения, поскольку существует высокий риск нарушения комплаентности и отказа от психофармакотерапии [34, 35, 71].

- Пациентам с ГТР с целью купирования клинической симптоматики тревоги при рефрактерной к другим видам фармакотерапии рекомендуется применение некоторых других антидепрессантов: #кломипрамина** (код АТХ: N06AA04) в дозах 50 - 250 мг/сут [109], #вортиоксетина (код АТХ: N06AX26) (2,5 - 10 мг/сут) [81, 135, 136, 173, 174], #циталопрама (код АТХ: N06AB04) (20 - 30 мг/сут) [47, 175], #тразодона (код АТХ: N06AX05) (150 - 400 мг/сут) [82, 108], #флувоксамина (код по АТХ: N06AB08) (150 - 300 мг/сут) [176, 177], #флуоксетина** (код АТХ: N06AB03) (20 мг/сут) [112].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: #Циталопрам применялся только у пожилых пациентов [47, 175]. #Вортиоксетин был изучен в плацебо контролируемых РКИ, но только в двух превосходил плацебо [81, 135, 136, 173, 174]. #Флувоксамин изучался только при генерализованном социальном расстройстве [176, 177]. #Флуоксетин** изучался только в комбинации с #оланзапином** у пациентов с резистентностью к антидепрессантам [112].

- Пациентам с ГТР с целью купирования психических и соматических симптомов тревоги рекомендуется применение фабомотизола (код АТХ: N05BX) (30 - 60 мг/сут) [115 - 119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Фабомотизол при ГТР изучен в трех небольших открытых рандомизированных исследованиях в сравнении с бензодиазепиновыми производными [115 - 117], в которых не уступал им по эффективности, а также еще в ряде открытых наблюдательных исследованиях [118, 119, 230]. Систематический обзор подтвердил эффективность препарата в снижении уровня тревоги при курсовой длительности терапии 6 недель и дозах 30 - 60 мг/сут и особенно показан пациентам с умеренно выраженной тревогой и простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами [119]. Имеется ретардированная лекарственная форма фабомотизола с замедленным высвобождением и режимом приема один раз в сутки [229]. Длительная терапия фабомотизолом специально в РКИ не изучалась, однако препарат относится к безрецептурным и широкое его применение в практике, в том числе у соматически больных, показало его хорошую переносимость и безопасность [119]. Препарат не вызывает клинически значимых нежелательных эффектов, ухудшения когнитивных функций, привыкания и зависимости, а также синдрома отмены, в том числе при длительном применении [230].

- Пациентам с ГТР с целью купирования симптоматики тревоги при рефрактерности к другим видам фармакотерапии рекомендуется применение #этифоксина (код АТХ: N05BX03) (150 - 200 мг/сут) [120 - 122].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Препарат прицельно не изучался при ГТР, не исследовался в РКИ и, по-видимому, менее эффективен для лечения симптомов тревоги, чем другие препараты, однако накоплен большой положительный опыт его симптоматического применения как анксиолитика в отечественной психиатрической практике. Кроме того, при оценке соотношения риск/польза у них по сравнению с производными бензодиазепина имеется ряд преимуществ, в частности, отсутствие риска формирования зависимости и возможность длительного назначения. Особенно это следует иметь ввиду при подозрении на коморбидную зависимость от ПАВ, в клинической беседе нередко эти пациенты стремятся минимизировать или скрыть от врача свой аддиктивный анамнез.

- У пациентов с ГТР при применении психотропных препаратов рекомендуется регулярно оценивать следующие возможные побочные эффекты психофармакотерапии: седация, сонливость, заторможенность, задержка мочеиспускания, запоры или поносы, тошнота, головные боли, головокружение, нарушение координации, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, формирование зависимости и толерантности к препаратам, сексуальные дисфункции и др. Необходимо оценивать побочные эффекты конкретно назначаемых препаратов с целью оценки соотношения эффективности/переносимости. [33, 34, 35, 36, 42, 45, 47, 55, 61, 83, 178].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Адекватные дозировки и режим назначения лекарств строго по показаниям значительно снижают риск развития побочных эффектов. Рекомендуемые дозы препаратов для лечения ГТР представлены в Приложении А3.

- Пациентам с ГТР при применении психофармакологических препаратов рекомендуется оценка эффективности и переносимости терапии, которая проводится на 7 - 14 - 28-й дни психофармакотерапии и далее 1 раз в 4 недели до окончания курса лечения с целью его своевременной коррекции [33, 34, 35, 45, 47, 49, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Оценку эффективности терапии в динамике пациентам с ГТР можно проводить при помощи шкалы тревоги Гамильтона (The Hamilton Anxiety Rating Scale, сокр. HARS) с целью оценки эффективности проводимого лечения. Ответом на терапию считается снижение общего балла по шкале тревоги Гамильтона на > 50%, достижение ремиссии < 7 баллов (The Hamilton Anxiety Rating Scale, сокр. HARS). В случаях с недостаточной эффективностью монотерапии через 4 - 6 недель рекомендована смена препарата или использование комбинированных схем лечения. Терапевтический алгоритм смены препаратов приведен в Приложении Б3. При непереносимости или недостаточной эффективности проводится коррекция дозировок или смена препарата.