Терапия третьей линии

При неэффективности терапии второй линии используется терапия третьей линии, в рамках которой применяются различные препараты, в меньшей степени изученные при ГТР или с худшей переносимостью, чем препараты первой и второй линии, или комбинированная терапия (см. Приложение Б3. К препаратам второй линии относятся #имипрамин**, гидроксизин**, #кветиапин**, маритупердин (в соответствии с номенклатурой ВОЗ) (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид), буспирон или комбинированная терапия. Любая из этих опций может быть выбрана врачом при отсутствии эффекта или плохой переносимости препаратов первой и второй линии.

- В случае отсутствия терапевтического эффекта при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, или #венлафаксином/дулоксетином, или прегабалином** рекомендуется комбинированная терапия антидепрессантами (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (#венлафаксином/дулоксетином) и прегабалином** (150 - 600 мг/сут) [45, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 156]

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 2).

- В случае отсутствия терапевтического эффекта на фоне терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, или #венлафаксином/дулоксетином, или прегабалином**, рекомендуется смена лекарственной терапии на #имипрамин** (код АТХ: N06AA02) в дозах 75 - 200 мг/сут [45, 47, 49, 108].

Уровень убедительности рекомендации B (Уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Терапия неселективными ингибиторами обратного захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) должна проводиться под тщательным мониторингом специалиста ввиду риска развития побочных эффектов препаратов (набор веса, ортостатическая гипотензия, тахикардия, антихолинергические побочные эффекты и пр.). Кроме того, передозировка препарата может вызвать летальный исход. Нежелательно назначать неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов в пожилом возрасте [34, 35, 40, 41, 43, 47, 53, 157].

- Пациентам с ГТР при неэффективности терапии антидепрессантами или их сочетания с производными бензодиазепина рекомендуется применение атипичного антипсихотического средства #кветиапина** (код АТХ: N05AH04) в начальной дозе 50 мг/сут с увеличением дозы до 150 мг/сут на третий день терапии и максимальной дозой 300 мг/сут к 3 - 4 неделе лечения; [34, 45, 65, 66, 67, 110, 158, 159, 160, 161, 162].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: В большей части исследований изучалась эффективность антипсихотических препаратов в отношении ГТР при их сочетании с антидепрессантами с целью увеличения эффективности проводимой терапии. По данным нескольких РКИ, применение #кветиапина** медленного высвобождения в виде монотерапии или в дополнение к антидепрессанту для лечения ГТР допустимо в дозировках до 300 мг/сут, однако терапевтический диапазон 50 - 150 мг/сут оказался наиболее эффективным [67, 110, 158, 159, 160, 161, 162]. При продолжительном применении #кветиапина** нужно иметь в виду метаболические побочные эффекты препарата.

- Пациентам с ГТР с целью купирования симптоматики тревоги при рефрактерности к препаратам первых двух линий рекомендуется гидроксизин** (анксиолитическое средство; код АТХ: N05BB01) (50 - 100 мг/сут) [73, 74, 163, 164, 165].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: Гидроксизин** хорошо изученный при тревожных расстройствах антигистаминный препарат, обладающий умеренно выраженным седативным эффектом. Отсутствуют убедительные данные по эффективности и переносимости длительного применения препарата.

- Пациентам с ГТР с целью купирования клинической симптоматики тревоги при рефрактерности к препаратам первых двух линий рекомендуется применение буспирона (15 - 60 мг/сут) (анксиолитическое средство, код ATX: N05BE01) [73, 75, 76, 148, 166, 167, 168].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Буспирон - агонист серотониновых рецепторов 1А, изучен в 7 РКИ, в трех из которых не было обнаружено различий с плацебо. Длительные эффекты и противорецидивное действие препарата изучены плохо.

- Пациентам с ГТР с целью купирования клинической симптоматики тревоги при рефрактерности к препаратам первых двух линий рекомендуется применение препарата маритупердин (в соответствии с номенклатурой ВОЗ) (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид) (40 мг/сут) (фармакотерапевтическая группа - другие анксиолитические средства, код ATX: N05BX) [169, 170].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Маритупердин (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид) является новым отечественным анксиолитическим препаратом мультирецепторного действия [170]. Его противотревожный эффект при ГТР был показан в одном плацебо контролируемом РКИ [169]. Эффект наступал, начиная с первой недели приема препарата и не сопровождался выраженной седацией или поведенческой токсичностью. Препарат хорошо переносится (наиболее часто в начале лечения отмечались головокружение, сонливость и астения) и не обладает аддиктивным потенциалом. Длительные эффекты маритупердина (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид) не изучены.