1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Жирные кислоты (ЖК) являются важным источником энергии особенно в скелетных мышцах, сердце и печени, и их энергетическая роль возрастает в условиях голодания. ЖК мобилизуются из жировой ткани и транспортируются в кровоток, будучи первично связанными с альбумином. Большинство тканей способно расщеплять ЖК до углекислого газа и воды. На поздних стадиях голодания они становятся преимущественным источником продукции энергии через их окисление в скелетных мышцах и использование для продукции кетоновых тел в печени. ЖК являются главным источником энергии для сердца: в норме 60 - 70% энергии, необходимой для сердечной мышцы, обеспечивается окислением ЖК, и эти цифры могут быть даже выше в определенных ситуациях, например, при голодании и диабете.

Для осуществления окисления ЖК необходима определенная последовательность биохимических реакций: 1. Транспорт жирных кислот в митохондрию (проникновение ЖК через наружную и внутреннюю мембрану митохондрий); 2. Поэтапное укорочение углеродной цепочки жирных кислот до получения конечного продукта - ацетил-КоА (рис. 1).

Известно 11 различных форм наследственных FAOD. Данные о первичном молекулярно-генетическом дефекте при наиболее частых заболеваниях из этой группы приведены в приложении А4. Сравнительно недавно были выявлены новые заболевания из этой группы, связанные с мутациями в генах ACAD9 и ECHS1 [74].

Рис. 1 Транспорт и окисление жирных кислот в митохондрии [105]

TFP - митохондриальный трифункциональный белок; ПМ - плазматическая мембрана; CI, CIII - комплексы дыхательной цепи митохондрий; MitoOM - внешняя митохондриальная мембрана; MitoIM - внутренняя митохондриальная мембрана; ETF - электронпереносящий флавопротеин; CPT1 - карнитин пальмитоилтрансфераза 1; CACT - карнитин ацилкарнитин транслоказа; CPT2 - карнитин пальмитоилтрансфераза 2; LCFA - длинноцепочечные жирные кислоты; MCFA - среднецепочечные жирные кислоты; OCTN2 - транспортер карнитина плазматической мембраны; ETF QO-ETF (электронпереносящий флавопротеин)-дегидрогеназа.

Молекулярные механизмы патогенеза FAOD и многие клинические проявления этих болезней сходны. Большинство FAOD характеризуются некетотической гипогликемией после периода голодания, поэтому гипогликемию эти пациенты переносят особенно тяжело. Истощение энергетических ресурсов при невозможности использования ЖК и токсическое действие последних обуславливают возникновение Рейе-подобного синдрома. Для многих форм FAOD характерно поражение мышечной ткани с миопатией и/или кардиомиопатией, что связано как с истощением энергетических ресурсов, так и с токсическим действием субстратов блокированных ферментных реакций на мышечную ткань.