1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

БВ развивается при наличии у человека патогенных вариантов в компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии в гене ATP7B, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов (общая геномная длина гена составляет около 80 тысяч пар оснований).

Ген ATP7B кодирует одноименный медь-транспортирующий белок из группы АТФаз P-типа, который располагается в транс-Гольджи аппарате. Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B сопровождаются нарушением выведения меди с желчью и накоплением ее сначала в печени, а затем в других тканях, особенно в центральной нервной системе, почках или роговице. Следствием дисфункции белка-переносчика ATP7B также является нарушение переноса меди из аро- в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека), что приводит к нестабильности белка и снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов [153, 154].

Наиболее высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени, однако он также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и легких.

Тип наследования БВ аутосомно-рецессивный. К настоящему времени в гене ATP7B описано более 700 патогенных вариантов [88], большая часть из которых являются миссенс, однако нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются [13, 14]. Наиболее распространенным патогенным вариантом в гене ATP7B среди европеоидной расы является H1069Q. Около 50 - 80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями, по крайней мере, одного аллеля с таким вариантом. По данным ряда исследователей, в России среди пациентов с подтвержденным диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии - 26,3% [17]. В настоящее время четких корреляций между патогенными вариантами и фенотипами БВ неизвестно.

Медь является важным микроэлементом и кофактором нескольких ферментов, по своему общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма. Она регулирует клеточные процессы, а также является регулятором клеточных сигнальных путей, участвует во многих физиологических процессах, включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа. Медьсодержащие металлотионины включают супероксиддисмутазу Cu/Zn, цитохромоксидазу, бета-гидроксилазу допамин и лизилоксидазу, последняя играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани [155, 156].

Физиологическая потребность в меди для взрослых составляет от 0,9 до 1,7 мг/сутки, для детей в зависимости от возрастной группы - от 0,5 до 1,0 мг/сут [18, 155]. Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут. В организм медь поступает в основном с пищей. Поступающее в организм количество меди превышает количество, необходимое организму, она обычно выводится с желчью для поддержания гомеостаза меди. Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% (при потреблении более 5 мг/сут) до 50% (при потреблении менее 1 мг/сут) меди, остальное экскретируется с фекальными массами. В крови всосавшаяся медь связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень [155].

Наиболее богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки.

Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы в результате патогенных вариантов в гене ATP7B в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии приводит к нарушению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению ее встраивания в церулоплазмин. Поскольку период полужизни апоцерулоплазмина значительно короче такового у церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут), при БВ, как правило, в крови наблюдается снижение содержания церулоплазмина. Вместе с тем примерно у трети пациентов с БВ уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений. Необходимо отметить, что использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина, в то время как иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин.

Основным следствием дефицита медь-транспортирующей АТФазы является накопление меди в различных органах и тканях: первоначально - в печени, а по мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается, - в головном мозге, роговице глаз и почках. Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВ. Накопление меди в паренхиматозных органах сопровождается снижением содержания общей меди в сыворотке, т.к. в норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином.

Несмотря на важнейшую роль меди во многих физиологических процессах, ее избыток является губительным для организма. Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы образованием свободных радикалов с развитием перекисного окисления липидов, повреждением белков, нуклеиновых кислот, митохондрий в сочетании с истощением антиоксидантных систем. Медь может также ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами. Кроме того, избыток меди активирует проапоптотические механизмы. Все это в конечном счете приводит к разрушению перегруженных медью клеток, преимущественно гепатоцитов. Лизис таких гепатоцитов обусловливает повышение содержания свободной меди в сыворотке и, следовательно, компенсаторному повышению ее суточной экскреции с мочой и накоплению в других органах-мишенях [19]. Помимо этого, избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам [4].

Внутриклеточная перегрузка медью индуцирует выработку активных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу, который сопровождается изменениям проницаемости митохондриальных мембран, повреждению ДНК и увеличению экспрессии проапоптотических белков, а затем индуцирует апоптоз [157, 158].