3.1.2. Медикаментозная терапия

- Если пациенту выставлен диагноз БВ, рекомендовано назначение пеницилламина**, доза подбирается индивидуально, у детей (по инструкции с 3 лет): - 20 мг/кг веса, у взрослых - до 1500 - 2000 мг с целью связывания свободной меди и ускорения ее экскреции с мочой [3, 4, 31, 69, 70, 71].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарий: является препаратом выбора при лечении болезни Вильсона. Пеницилламин** представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфгидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Пеницилламин** мобилизует медь из печени и других органов и увеличивает ее мочевую экскрецию, а также индуцирует синтез металлотионеинов. Пеницилламин** назначается за 1 час до приема пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата.

Переносимость пеницилламина** можно повысить, начав с постепенного увеличения дозы [3]. Терапевтическая доза пеницилламина** у детей с 3 лет (по инструкции) составляет 20 мг/кг/сут. Начинать лечение необходимо с половинной дозы - #пеницилламин 10 мг/кг/сут в зависимости от возраста (125 - 250 - 500 мг) с постепенным увеличением на 125 - 250 каждые 5 - 7 дней до терапевтической [3, 31, 139]. У взрослых начальные дозы #пеницилламина при терапии составляют 125 - 250 мг в сутки с постепенным (каждые 4 - 7 дней) увеличением дозы на 125 - 250 мг до лечебной дозировки 1000 - 1500 (до 2000) мг в сутки, которая может назначаться в 2 - 4 приема (на практике - чаще 3 - 4 приема) [3].

Коррекция дозы препарата производится по мере снижения экскреции меди с суточной мочой. Терапия назначается пожизненно. Пациенты, прекратившие прием пеницилламина**, находятся в группе риске по развитию декомпенсации функции печени.

Нежелательные реакции на фоне терапии пеницилламином** развиваются примерно в 30% случаев. У пациентов со смешанной (с неврологическими проявлениями) формой БВ в 30% случаев отмечается ухудшение неврологической симптоматики, что связано с индуцированной высокой мобилизацией меди из печени и головного мозга. У части пациентов с БВ на фоне терапии может развиться острая аллергическая реакция в виде сыпи, лихорадки, крапивницы. Возможно развитие подострой токсической реакции в виде протеинурии, угнетения функции костного мозга. Может иметь место также хроническое токсическое действие на кожу (преждевременное старение, дефекты в формировании рубцовой ткани), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, артриты, повышение антинуклеарного фактора), а также снижение резистентности к инфекциям. При применении пеницилламина** развивается дефицит пиридоксина, что требует назначения #пиридоксина** в дозе 25 - 50 мг/сутки [3].

При своевременном корректном лечении у 90% пациентов отмечается положительная динамика с нормализацией печеночных маркеров в течение 2 - 6 месяцев [72].

Противопоказаниями к применению пеницилламина** являются повышенная чувствительность к пеницилламину** и другим компонентам препарата, агранулоцитоз, почечная недостаточность, нарушения гемопоэза, детский возраст до 3-х лет.

В среднем, контроль терапии проводится 2 раза в месяц на протяжении первого года терапии, далее - ежегодно [100, 92].

Контроль лечения детям проводится, как правило, чаще: 1 раз в неделю на этапе старта терапии (в первый месяц лечения) и в период повышения дозы пеницилламина**, далее лабораторные и инструментальные исследования проводятся каждые 1 - 3 месяца до наступления ремиссии, после - каждые 3 - 6 месяцев (возможно чаще по показаниям) [12].

Несоблюдение режима терапии может привести к угрожающему жизни состоянию, поэтому при низкой комплаентности интервалы между контрольными исследованиями должны быть короче, особенно это касается пациентов подросткового возраста. К контролю терапии относятся:

- Физикальное обследование (выявление новой симптоматики БВ или развитие нежелательных реакций на фоне терапии);

- Исследование содержания меди в суточной моче. Целевой диапазон уровня экскретируемой суточной меди с мочой на фоне поддерживающей хелатной терапии составляет 200 - 500 мкг (3 - 8 мкмоль) в сутки [3, 12, 31];

- Проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины в крови). Печеночные показатели на фоне хелатной терапии нормализуются в течение 3 - 12 месяцев [31];

- Оценка общего (клинического) анализа крови развернутого - мониторирование нежелательных реакций на фоне терапии. Могут определяться анемия, нейтропения, тромбоцитопения [44];

- Для своевременного выявления нежелательных реакций на фоне хелатирующей терапии (пеницилламин**), например, протеинурии, следует контролировать общий (клинический) анализ мочи не реже, чем 1 раз в 6 месяцев или чаще по показаниям [3, 45];

- Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога ежегодно с проведением биомикроскопии глаз при помощи щелевой лампы для наблюдения за кольцами Кайзера-Флейшера. Появление колец Кайзера-Флейшера и наличие изменений в биохимических показателях указывают на необходимость коррекции терапии или на несоблюдение терапевтического режима пациентом;

- Проведение неинвазивных инструментальных исследований, таких как ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) не реже 1 раза в 6 - 12 месяцев, эластометрия печени - не реже 1 раза в 1 - 2 года.

- Рекомендована терапия второго ряда препаратами цинка (#цинка сульфат) пациентам с БВ при непереносимости пеницилламина** с целью снижения всасывания меди в кишечнике в дозе 150 мг в сутки элементарного цинка в три приема у взрослых, у детей младше 5 лет - 25 мг элементарного цинка 2 раза в сутки, у детей старше 5 лет - 75 мг/сутки (если ребенок весит менее 50 кг) или 150 мг/сутки (если масса тела более 50 кг) в 3 приема за 30 минут до приема пищи [3, 73, 74, 75, 77, 146].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарий: цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при БВ. Препараты цинка индуцируют металлотионеины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди и связывающих ее в эпителии кишечника. Препараты цинка препятствуют всасыванию меди в системный кровоток и способствуют ее выведению с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелатирующая терапия [73, 74].

Цинк и пеницилламин** не должны назначаться вместе перед одним приемом пищи.

Эффективность терапии цинком следует оценивать по клиническому и биохимическому улучшению, измерению суточной экскреции меди и цинка с мочой. Уровень экскретируемой меди на поддерживающей терапии должен находиться в диапазоне 30 - 75 мкг в сутки (0,5 - 1,2 мкмоль в сутки); содержание меди в суточной моче ниже 30 мкг указывает на передозировку препаратом. Уровень сывороточного цинка и экскретируемого цинка следует поддерживать выше 125 мкг/дл и 1,5 - 2 г/сутки, соответственно [31, 76]. У пациентов с поражением печени монотерапия препаратами цинка недостаточно эффективна и не должна применяться [31].

Возможные нежелательные реакции: со стороны ЖКТ отмечается раздражение слизистой оболочки желудка, повышение активности трансаминаз в начале лечения. Препараты цинка могут обладать иммуносупрессивным эффектом и уменьшать хемотаксис лейкоцитов. Может произойти повышение активности сывороточной липазы и (или) амилазы без клинических проявлений панкреатита. Усиление неврологической симптоматики при применении препаратов цинка встречается редко. Безопасность высоких доз препаратов цинка для пациентов с нарушениями функции почек пока не определена [78].

- Пациентам с бессимптомным течением БВ рекомендовано рассмотреть вопрос о выборе в качестве препарата первой линии препараты цинка под регулярным диспансерным наблюдением в связи с меньшими нежелательными реакциями по сравнению с пеницилламином** [70, 79, 80, 81, 82, 137].

(УУР - B, УДД - 2)

Комментарий: при решении вопроса о назначении терапии препаратами цинка (#Цинка сульфат) следует принять во внимание, что при наличии клинических проявлений БВ препаратом выбора остается пеницилламин** [3, 4, 31]. При нарастании клинических проявлений и биохимических изменений следует назначить пеницилламин**.

Распространено мнение об эффективности комплексной терапии пеницилламином** и препаратами цинка, однако данных относительно этой точки зрения недостаточно.

Цинк и пеницилламин** не должны назначаться вместе перед одним приемом пищи.

- Рекомендовано назначение триентина пациентам с БВ в качестве препарата второй линии терапии при непереносимости пеницилламина как альтернативного хелатора меди согласно действующей инструкции [146].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии: триентин не менее эффективен, чем пеницилламин**, связывает и выводит медь с мочой при БВ.

Препарат может быть предпочтительнее для пациентов с БВ, у которых имеется тяжелая тромбоцитопения или нейтропения, которые могут возникать при спленомегалии в рамках синдрома гиперспленизма. Парадоксальное неврологическое ухудшение после начала лечения триентином, по-видимому, встречается реже, чем при приеме пеницилламина**, хотя прямого сравнения никогда не проводилось [146].

Триентин был эффективной начальной терапией для пациентов, даже с первоначально декомпенсированной функцией печени. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что триентин безопасен и эффективен у педиатрических пациентов с БВ.

В большинстве случаев все побочные эффекты пеницилламина** после его отмены проходят и не возобновляются при приеме триентина. Суточная доза препарата составляет 1 - 2 г в три приема за 1 час до или через 3 часа после приема пищи. Взрослым триентин обычно назначается в дозе 750 - 1500 мг/сутки, разделенной на 2 - 4 приема.

Триентин одновременно с медью хелатирует железо, поэтому необходимо избегать совместного введения этого препарата и препаратов железа, так как их комплекс токсичен. Последствием избыточной терапии может стать обратимая сидеробластическая анемия. Показано, что побочные реакции, наблюдаемые при терапии пеницилламином**, уменьшаются при замене его триентином, и их рецидива при длительном приеме препарата не отмечается.

У детей старше 5 лет (в соответствии инструкции) доза составляет 20 мг/кг/ сут. (можно округлить до ближайших 250 мг) в 2 - 3 приема. Препарат принимают за 1 час или через 3 часа после еды, запивая водой. Препарат не стабилен при высокой температуре, поэтому его следует хранить в холодильнике.

Некоторыми исследователями было высказано предположение, что возможно применение триентина 1 раз в день в качестве поддерживающей терапии. В случае подтверждения в более крупных исследованиях такой режим дозирования поможет облегчить качество жизни пациентам. [150].

Контроль эффективности: как при терапии пеницилламином**.

Контроль побочных эффектов: проведение общего (клинического) анализа крови развернутого, Исследование уровня железа сыворотки крови. Частота, в среднем, 1 раз в 3 месяца.

Побочные эффекты: наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия. [151].