1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина БВ характеризуется многообразием симптомов и манифестирует в возрасте от 3 до 74 лет (средний возраст 13,2 года) [29, 30, 31]. Симптомы заболевания редко появляются в возрасте до 3 лет [2, 7]. Симптомы в возрасте до 3 лет являются необычными, поскольку для развития токсикоза медью в организме требуется время. У большинства детей наблюдается явное заболевание печени, хотя у них уже могут присутствовать скрытые неврологические проявления. У детей чаще всего наблюдаются печеночные проявления заболевания, хотя у некоторых (4 - 6%) они могут сопровождаться незначительными неврологическими симптомами. У пациентов старшего возраста (подростков и взрослых) часто наблюдаются нервно-психические проявления с поражением печени или без него. И диагноз БВ, даже при отсутствии заболеваний печени, не следует упускать из виду.

Развернутая клиническая картина БВ обусловлена избыточным накоплением меди в различных органах и тканях и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желез внутренней секреции [31, 154, 155, 159, 160].

Неврологическая симптоматика БВ манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором - третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте до 10 лет [32, 33]. Неврологические проявления БВ, преимущественно экстрапирамидные, могут развиваться незаметно или стремительно, и тяжесть симптомов часто колеблется, иногда в течение одного и того же дня. Несмотря на то, что неврологические нарушения чаще встречаются у взрослых, они были описаны и в раннем детском возрасте и могут также развиться у пациентов с БВ с заболеваниями печени, которые не придерживаются диеты [161].

Наиболее часто клиническая картина включает в себя дистонию (до 69%), атаксию (до 30%), постурально-кинетический и интенционный тремор (до 90%), паркинсонизм (до 62%), сопровождающиеся на более поздних стадиях слюнотечением, дизартрией и дисфагией; реже наблюдаются хорея (16%), атетоз (14%), эпилепсия (6%) и др. [3, 32, 89]. Другие распространенные неврологические проявления включают брадикинезию, гримасничание лица, дистонию, тремор, ригидность, преднамеренный тремор, недержание мочи, гиперрефлексию и когнитивные нарушения [160].

Дистония при БВ может затрагивать разные части тела. По мере прогрессирования болезни в случае отсутствия лечения фокальная или сегментарная форма дистонии может переходить в генерализованную [89]. Паркинсонизм при БВ характеризуется брадикинезией, ригидностью и постуральной неустойчивостью, при этом эти явления нередко имеют симметричный характер [90]. Тремор является одним из частых неврологических проявлений БВ. Тремор может быть постуральным, интенционным, отмечаться в покое или иметь все перечисленные условия возникновения (тремор Холмса) [32]. Мозжечковая атаксия наблюдается почти у 30% пациентов с БВ [91]. Дизартрия является наиболее частым неврологическим симптомом БВ. Основываясь на преобладающей характеристике нарушения речи, можно выделить несколько типов дизартрии при БВ, включая гипокинетическую, псевдобульбарную (спастическую), гиперкинетическую (дистоническую), атактическую и смешанную [34]. Дисфагия, определяемая как затруднение в любой фазе глотания, встречается примерно у 18% пациентов с ВД и у 50% пациентов с неврологическими симптомами [34, 90]. Может быть затронута любая фаза акта глотания, включая пероральный прием, приготовление/жевание, пероральный транзит и само глотание. Дисфагия может возникнуть из-за нарушения мышечного тонуса (например, при орофациальной дистонии), нарушения координации акта глотания, медлительности и слабости мышц. Слюнотечение относится к наиболее заметным и частым симптомам БВ и наблюдается примерно у 70% пациентов с неврологическими проявлениями заболевания. Очень часто это является следствием дисфагии и (или) неспособности удерживать слюну во рту из-за орофациальной дистонии [34].

У детей ранние неврологические признаки болезни выражаются в поведенческих нарушениях, отставании в учебе, проблемах при выполнении заданий, требующих сочетанной координации работы рук и глаз, ухудшении мелкой моторики, изменяется почерк.

Диагноз нейропсихиатрический проявлений при БВ ставится на основании клинической картины и результатов визуализации головного мозга. В отличие от взрослых с неврологическими расстройствами опорно-двигательного аппарата, признаки и симптомы двигательных расстройств у детей более мягкие, менее заметные и, следовательно, их труднее обнаружить. Кроме того, пациенты/родители могут не сообщать об этих симптомах, поскольку основное внимание уделяется заболеванию печени. Основными двигательными симптомами, описанными у детей, являются тремор, легкая атаксия и дизартрия со слюнотечением. Очень редко наблюдается быстро прогрессирующая дистония. Психические расстройства могут не быть расценены как симптомы БВ. Они часто встречаются у взрослых, у четверти из них симптомы проявляются сразу, и почти все симптомы развиваются в течение заболевания [162, 163].

При проведении МРТ у многих, хотя и не у всех, пациентов с БВ могут быть обнаружены аномалии головного мозга. Изменения могут наблюдаться до выявления неврологических или печеночных проявлений заболевания, а некоторые из них могут измениться после лечения хелаторами меди [2, 40, 41, 42].

Поражения с высокой интенсивностью сигнала в базальных ганглиях на Т1-изображениях обычно отражают поражение печени при БВ, то есть изменения, связанные с хроническим заболеванием печени. Поражения с высокой интенсивностью сигнала на Т2-изображениях отражают поражение головного мозга при БВ. которые обычно включают изменения в глубоком сером веществе (скорлупе, хвостатом ядре и таламусе) и белом веществе головного мозга и моста, а также атрофию (о которой у детей с БВ не сообщалось) [2, 16, 43, 44, 45, 46].

Магнитно-резонансная спектроскопия может выявить значительное накопление меди в веществе головного мозга и является неинвазивным методом исследования. Она выявляет нарушения метаболизма в мозге до того, как структурные изменения станут заметны на МРТ, и применение этого метода исследования хорошо описано у взрослых с БВ. Исследования в педиатрии подтвердили, что этот метод визуализации выявляет ранние неврологические изменения даже при обычной МРТ и может предоставить важную информацию для мониторинга прогрессирования заболевания [47].

Психиатрические проявления. Наряду с поведенческими нарушениями психиатрические проявления включают расторможенное поведение, депрессию, тревожность, психотические симптомы. У детей снижается успеваемость в школе, появляется лабильное настроение, неадекватное, агрессивное поведение. У большинства пациентов с неврологической и (или) психиатрической симптоматикой БВ развивается цирроз печени, длительно протекающий бессимптомно [4, 31, 34].

У взрослых психические расстройства могут проявляться на ранней стадии, а наиболее распространенные симптомы включают депрессию, резкие изменения личности, агрессивность и раздражительность. У подростков эти симптомы часто путают с нормальным подростковым поведением или злоупотреблением психоактивных веществ. У детей изменения могут быть очень незначительными и подпадать под диагностическое определение "трудностей в обучении". В педиатрической практике осведомленность о неврологических признаках и симптомах БВ невелика, поскольку обычно считается, что эти симптомы не проявляются до достижения зрелого возраста. Однако ряд клинических случаев свидетельствует о том, что > 5% детей с печеночной формой БВ уже имеют неврологические нарушения и что > 15% пациентов с БВ развивают неврологические симптомы или признаки в детском возрасте [33]. Поскольку большинство методов лечения основано на нивелировании прогрессирования печеночной недостаточности, менее известно, что нейропсихиатрические симптомы могут развиваться или прогрессировать, несмотря на отличную биохимическую реакцию на лечение. Кроме того, неврологическая форма БВ может протекать без явных признаков поражения печени, и поэтому общее число пациентов детского возраста с БВ может быть выше, чем предполагалось.

Симптомы поражения печени при БВ весьма вариабельны. У детей поражение печени развивается раньше, чем неврологическая симптоматика. Клинический дебют БВ может быть в виде фульминантного гепатита (чаще у детей и подростков), проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночной и почечной недостаточностью [3, 4, 31]. Иногда клинические симптомы крайне напоминают картину острого вирусного гепатита. Этот вариант заболевания без проведения трансплантации печени приводит к практически 100%-й летальности, поэтому таких пациентов необходимо незамедлительно включать в лист ожидания трансплантации печени.

Клиническая картина хронического гепатита при БВ мало отличима от поражения печени другого генеза и без патогенетической терапии приводит к формированию цирроза, что диктует необходимость исключения БВ у всех пациентов как с острым, так и с хроническим поражением печеночной паренхимы с наличием или без признаков цирроза. Характерной чертой хронического гепатита при БВ является умеренное повышение биохимических маркеров цитолиза, холестаза и уровня билирубина с высоким уровнем структурных изменений печеночной паренхимы при морфологическом исследовании биоптатов печени. БВ может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита с повышением сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, в связи с чем у пациентов с аутоиммунным гепатитом при неэффективности кортикостероидной терапии следует также исключать БВ [31].

Заболевание печени впервые выявляется у 60% пациентов с БВ во всех возрастных группах. Оно может протекать совершенно бессимптомно и быть обнаруженным случайно или сопровождаться признаками и симптомами любой формы заболевания печени. Прогрессирование может быть медленным или очень быстрым. Скрининг на БВ должен быть частью обследования любого ребенка с патологией печени.

Печеночные проявления при БВ весьма разнообразны и могут варьировать от бессимптомных биохимических изменений, осложнений хронических заболеваний и стеатоза до острого гепатита, острой печеночной недостаточности (ОПН), хронического гепатита и цирроза печени [3]. На ранней стадии у пациентов может не быть симптомов, но может быть случайно обнаружено повышенное содержание печеночных ферментов или аномальные результаты УЗИ печени. По мере прогрессирования заболевания у пациентов могут проявляться признаки и симптомы хронического заболевания печени (например, гепатоспленомегалия) или осложнения цирроза печени (например, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен). Диагноз БВ всегда должен учитываться при дифференциальной диагностике у любого ребенка или молодого взрослого с аномальными печеночными тестами или клиническими признаками неалкогольной жировой болезни печени или аутоиммунного заболевания печени [2, 16, 21, 22].

ОПН это тяжелая форма БВ, характеризующаяся желтухой, гепатитом, гепатомегалией и коагулопатией, с энцефалопатией или без нее, у ранее здоровых детей. Исследовательская группа по изучению острой печеночной недостаточности у детей (Pediatric Acute Liver Failure - PALF) предлагает определять ОПН, когда МНО 1,5 при наличии энцефалопатии или МНО 2,0 независимо от наличия энцефалопатии [23]. У некоторых детей в анамнезе могут быть заболевания, подобные гепатиту, которые сопровождались рецидивирующей желтухой, гемолитической анемией или повышенным уровнем трансаминаз [4]. Некоторые клиницисты рассматривают это проявление как переход острой печеночной недостаточности в хроническую, поскольку при гистологическом исследовании неизменно обнаруживаются признаки ранее существовавшего хронического поражения печени. Острая или хроническая печеночная недостаточность определяется у пациентов с острым гепатитом, который сопровождается желтухой (общий сывороточный билирубин > 5 мг/дл или 85 мкмоль/л) и коагулопатией (МНО > 1,5), а также асцитом и/или печеночной энцефалопатией в течение 4 недель [24]. Отличительными признаками ОПН при БВ (вильсоновская ОПН) от других причин печеночной недостаточности являются относительно небольшое повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), соотношением АСТ/АЛТ, часто превышающим 2, нормальным или субнормальным уровнем щелочной фосфатазы (ЩФ), ассоциациируется с Кумбс отрицательной гемолитической анемией из-за высокого содержания свободной меди, что приводит к высокому уровню общего билирубина, с отношением ЩФ к общему билирубину, как правило, менее 4, коагулопатией, не поддающейся лечению витамином K, энцефалопатией и почечной недостаточностью [2, 4, 16, 20].

Общие признаки и симптомы могут включать боль в животе, анорексию, судороги, желтуху, гепатоспленомегалию, асцит, сосудистый рисунок по типу головы медузы, сосудистую сеть по типу паутины и кровотечение из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Желтуха проявляется сильнее, чем при других хронических заболеваниях печени, и это может быть вторичным по отношению к сопутствующему внутрисосудистому гемолизу в дополнение к декомпенсации функции печени.

Поражение печени при БВ может имитировать неалкогольную жировую болезнь печени, аутоиммунный гепатит и/или острый инфекционный гепатит.

Гистологически часто обнаруживается цирроз печени. Иногда у пациентов с полностью бессимптомным течением могут быть биохимические или генетические признаки БВ, и это считается "молчащей" БВ [20].

Около 40% пациентов детского возраста с БВ с заболеваниями печени имеют кольца Кайзера-Флейшера.

Поражение органа зрения. Патогномоничным симптомом БВ являются кольца Кайзера-Флейшера - отложение меди в десцеметовой мембране роговицы. У детей с бессимптомным и легким печеночным течением БВ они обычно не визуализируются [39]. Кольца Кайзера-Флейшера выявляются у 95% пациентов с неврологическими симптомами и примерно у половины больных без неврологических нарушений [3]. Для их достоверного определения необходимо проводить осмотр при помощи щелевой лампы [40, 92]. Следует учесть, что кольца Кайзера-Флейшера не всегда специфичны для БВ, и могут формироваться у пациентов с хроническими холестатическими заболеваниями или при холестазе новорожденных [41, 42]. К другим возможным офтальмологическим проявлениям БВ относится передняя субкапсулярная катаракта (так называемая "медная катаракта" по типу подсолнуха) - она тоже выявляется при осмотре при помощи щелевой лампы.

Кольца Кайзера-Флейшера сначала развиваются сверху, затем снизу и, наконец, в латеральной и медиальной областях роговицы. Они встречаются примерно у 50% пациентов с печеночными проявлениями и примерно у 95% пациентов с неврологическими проявлениями. Они обратимы и исчезают со временем при лечении БВ [160].

Гемолитическая анемия

Кумбс-негативная гемолитическая анемия у пациентов с БВ может протекать как единичный острый эпизод или иметь хронический характер. В ряде случаев это может быть единственным симптомом дебюта БВ. Пациенты, у которых в анамнезе отмечалась желтуха до установления диагноза БВ, скорее всего, перенесли ранее нераспознанный гемолиз.

Во время беременности у пациенток с БВ возможно развитие острого гепатита и гемолиза, что требует дифференциальной диагностики с HELLP-синдромом.

Поражения почек, суставов, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, репродуктивной систем

Помимо неврологической/психиатрической симптоматики к другим внепеченочным проявлениям относятся:

- голубое окрашивание ногтевых лунок;

- гиперпигментация кожи ног;

- дисфункция почечных канальцев: урикозурия, глюкозурия, аминоацидурия, протеинурия, почечный тубулярный ацидоз [35, 36];

- фосфатурия, кальцийурия, нефролитиаз;

- преждевременный остеопороз, артропатия, хондрокальциноз [37];

- кардиомиопатия, аритмии [38];

- лейкопения, тромбоцитопения (как вследствие гиперспленизма, так и на фоне терапии)

- панкреатит, желчнокаменная болезнь;

- миопатия;

- гипопаратиреоз;

- дисменорея, бесплодие или невынашивание беременности;

- гигантизм.

Основные проявления БВ приведены в Приложении А3.2