3.2.2. Медикаментозная терапия в период метаболического криза

- Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА увеличить суточную дозу #левокарнитина до 200 - 400 мг/кг/сутки (в 3 приема) с целью усиления связывания и выведения токсичных изовалерил-радикалов [5, 46, 47, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при метаболическом кризе, в среднем, назначается увеличение принимаемой дозы в 2 раза, чаще до 200 мг/кг/сут. предпочтительно внутривенное введение препарата. При этом может происходить увеличение содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений, что рассматривается как благоприятный фактор и не служит основанием для перерыва терапии.

- Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА увеличить суточную дозу #глицина** до 200 - 250 - 600 мг/кг/сутки (за 3 - 4 приема) с целью усиления связывания и выведения токсичных изовалерил-радикалов [48, 60, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при метаболическом кризе, в среднем, назначается увеличение принимаемой дозы в 2 раза, чаще до 200 мг/кг/сут.

Высокие дозы глицина предотвращают/снижают накопление изовалериановой кислоты в крови при поступлении лейцина, а также продолжительность и тяжесть симптомов во время интеркуррентных заболеваний.

У пациентов отмечено дозозависимое увеличение выведения изовалериглицина, по крайней мере, в одном сообщении увеличение дозы глицина с 300 до 600 мг/кг/день веса тела привело к снижению выведения изовалерилглицина, предположительно из-за ингибирования глицином глицин-N-ацилазы [60].

При использовании указанной дозы #глицина** повышение его уровня в крови также не является основанием для отмены препарата. Снижение дозы необходимо при появлении неблагоприятного эффекта в виде появления летаргии и атаксии, обусловленных чрезмерным накоплением глицина, снижением экскреции изовалерилглицина вследствие ингибирования глицин-N-ацилазы.

- Рекомендована коррекция метаболического ацидоза пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА с целью минимизации рисков развития критического состояния [45, 49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для коррекции метаболического ацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната** (код АТХ - B05XA), #Калия хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NaHCO. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-BE) x масса тела (кг) X 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье - раствор соды из расчета 1/2 - 1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния каждые 6 - 12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови.

- Рекомендована коррекция гиповолемии пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА с целью минимизации рисков развития критического состояния [71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: могут применяться Натрия лактата раствор сложный [Калия хлорид + Кальция хлорид + Натрия хлорид + Натрия лактат]**, или натрия хлорид** 0,9% из расчета 10 мл/кг (максимально - до 500 мл) [71], с периодической переоценкой состояния.

- Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА внутривенное введение раствора декстрозы** под контролем ее уровня в крови при развитии метаболического криза, а также растворов для парентерального питания и инсулина и его аналогов (A10A) при необходимости, с целью восполнения энергетических потребностей и предотвращения развития неврологических нарушений [28, 29, 30, 45, 46, 49, 61, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Внутривенное введение раствора декстрозы** (10%) (вместе со стандартно применяемыми растворами электролитов) из расчета: новорожденные и дети до 2 лет 8 мг/кг/мин (5 мл/кг/ч), от 2 до 4 лет 7 мг/кг/мин (4,2 мл/кг/ч), 4 - 14 лет 6 мг/кг/мин (3,5 мл/кг/ч), старше 14 лет - 4мг/кг/мин (2,5 мл/кг/ч) [71]. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение не менее 10%-декстрозы** из расчета 2 - 3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы**.

С целью обеспечения достаточной калорийности и предотвращения чрезмерной гидратации и гемодилюции, возможно введение растворов для парентерального питания - липидов (жировые эмульсии для парентерального питания**) до 2 г/кг/сутки (0,4 мл/кг/час (2 г/кг/сут) 20% р-ра детям 0 - 24 мес, с 2 лет и взрослым - 0,3 мл/кг/час (1,5 г/кг/сут))

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии инсулина (#инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) **) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)** составляет 0,01 МЕ/кг/мин [45]. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15 - 25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии.

- Рекомендовано пациентам с ИвА дополнительная медикаментозная коррекция при уровне аммиака в крови выше 100 - 200 мкмоль/л (для детей и взрослых) и выше 150 мкмоль (для новорожденных) с целью выведения избыточного количества данного метаболита [45, 61, 71].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

препараты, способствующие элиминации аммония:

карглумовая кислота перорально или через назогастральныйй зонд 100 мг/кг веса разово, затем - с постепенным повышением дозы до 250 мг/кг/сут (в среднем, 50 мг/кг/6 часов) [71].

или, при невозможности применения карглумовой кислоты:

бензоат натрия (в настоящее время зарегистрован как биологически активная добавка), перорально из расчета 250 мг/кг/сут (максимально до 6 г в течение 2 часов затем 250 мг/кг/24 часа (макс. 12 г/24 часа) [45, 69, 70, 71].

В зависимости от тяжести состояния каждые 6 - 12 часов контролировать уровень аммиака в крови.

- Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА проведение контроля показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, альбумина, глюкозы, железа, лейцина, глицина, изовалерилкарнитина и свободного карнитина, параметры кислотно-основного состояния крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии, Комплексное определение содержания органических кислот в моче методом тандемной масс-спектрометрии, Исследование уровня водородных ионов (pH) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови, электролитов крови (натрий, калий, хлор), содержание аммиака в крови, Исследование уровня молочной кислоты в крови (лактата), глюкозы в крови, Комплекс исследований для диагностики железодефицитной анемии (железо сыворотки крови, ферритин, железосвязывающей способности сыворотки), Исследование уровня общего белка в крови, Исследование уровня альбумина в крови) [4, 19, 29, 30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в процессе комплексного лечения проводят определение содержания 3-гидроксиизовалериановой кислоты и изовалерилглицина в моче. Кратность проведения анализов зависит от состояния ребенка, но в период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение аминокислот и карнитинов осуществляют не реже 1 раза в 7 - 10 дней, исследование кислотно-основного состояния - ежедневно до стабилизации показателей. Уровни аминокислот в крови на фоне лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Показатель глицина может быть умеренно повышенным.

Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки. Уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, нарастание содержания изовалерилкарнитина в крови, мочевой экскреции 3-гидроксиизовалериановой кислоты, изовалерилглицина, 3-гидроксимасляной кислоты - неблагоприятные лабораторные признаки, свидетельствующие о начале развития метаболического криза.

- Рекомендовано осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией диеты в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку с целью устранения катаболизма [4, 9, 32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у пациентов в период метаболического криза - ежедневно, у детей первого года жизни - не реже 1 раза в месяц, у пациентов старше 1 года - 1 раз в 3 месяца.