3.1. Консервативное лечение

Основой лечения является применение патогенетической терапии в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин.

- Для лечения НТ I всем пациентам рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон** (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион) [2, 8, 9, 10, 31].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Для большей эффективности лечения нитизинон** целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.

Доза нитизинона** подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. Острая форма тирозинемии (НТ 1A) требует назначения нитизинона** в дозе 2 мг/кг, по мере роста и увеличения массы тела ребенка доза снижается до 1 мг/кг [40].

Поддерживающая терапевтическая доза при НТ 1A составляет 1 мг/кг/сутки, при НТ 1B начальная доза 1 - 1,5 мг/кг/сутки, если уровень тирозина менее 600 - 800 мкМоль/л, суточная доза дается в один-два приема внутрь. Период полувыведения составляет 54 часа, что позволяет рекомендовать однократный прием суточной дозы. Коррекция дозы нитизинона** проводится в зависимости от биохимических показателей и нарастания массы тела ребенка. Около 10% пациентов на терапию нитизиноном** не отвечают, что определяется результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (АФП). Такие пациенты являются потенциальными претендентами на трансплантацию печени.

При высоком уровне билирубина (> 100 мкмоль/л) и острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией (> 100 мкМоль/л) не исключается необходимость в экстренной трансплантации печени.

Снижение уровня сукцинилацетона на фоне терапии нитизиноном** происходит в течение 24 часов, концентрация аминокислот (тирозина и фенилаланина) повышается в зависимости от количества пищевого натурального белка. АФП снижается медленно и зависит от начальных концентраций, не всегда достигает нормы.

Необходимо увеличение дозы нитизинона** до 2 мг/кг/сутки при отсутствии положительной динамики показателей коагулограммы и уровня сукцинилацетона в моче в течение 2 недель, сохраняющемся высоком уровне тирозина в крови (более 800 мкМоль/л). Лечение нитизиноном** должно быть непрерывным. В ходе терапии препаратом концентрация тирозина увеличивается, перерывы в терапии грозят развитием тирозинемических кризов (порфириноподобных неврологических кризов, малигнизацией). Рекомендуемая концентрация NTBC в плазме 30 - 50 мкМоль. Дети с ожирением требуют поддержания чуть меньшей концентрации препарата на 1 кг веса, в среднем 35 мг/м²/день. Эффективность лечения зависит от сроков установления диагноза и своевременного начала лечения. У 90% пациентов на фоне приема нитизинона** печеночная недостаточность становится контролируемой, внепеченочные проявления, как правило, купируются. Мировой опыт применения нитизинона** (NTBC) у детей, начавших лечение в возрасте до 2 месяцев жизни, показал, что риск развития у них гепатоцеллюлярной карциномы снижается с 40 до 5% [1, 4, 9, 40].

- Рекомендовано назначение диетотерапии с ограничением тирозина и фенилаланина всем пациентам с НТ1 пожизненно с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 8].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Потребность в других незаменимых аминокислотах восполняется назначением специализированных смесей без тирозина и фенилаланина, что позволяет повысить квоту потребления белка и добиться нормального роста и развития ребенка, а также снизить концентрацию тирозина в сыворотке, уменьшить частоту и выраженность возможных побочных эффектов.

Расчет лечебного питания (при наличии терапии нитизиноном) для детей первого года жизни производят исходя из потребности в белке, близкой к физиологической (2,2 - 2,3 г/кг массы тела в сутки), данные приведены в таблице 2, приложение А3.3 Не менее 50% - 60% суточной потребности в белке удовлетворяется за счет специализированной смеси аминокислот (таблица 1, приложение А3.3), остальная часть (40 - 50%) компенсируется белком сцеженного материнского молока или детской молочной смеси с низким содержанием белка (1,2 - 1,3 г белка на 100 мл восстановленной смеси), а после 4-х месяцев также низкобелковыми продуктами прикорма (овощные и фруктовые пюре, безмолочные каши с содержанием белка не более 0,5 г на 100 мл готовой каши, специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов, например, саго и др.). При назначении диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина ориентируются на минимальные потребности в этих аминокислотах (таблица 3, приложение А3.3). Дефицит калорийности лечебного рациона компенсируется с помощью добавления жиров (растительного масла, но не более 3,5 - 4 г общего жира на кг массы тела в сутки) и увеличения квоты углеводов за счет добавления вышеуказанных низкобелковых продуктов, а также 5% глюкозы. Аналогичным образом строится лечебный рацион у пациентов старше года, общий белок рассчитывается исходя из безопасных потребностей в белке (не более 1,5 - 1,8 г/кг массы тела в сутки).

При невозможности немедленного назначения терапии нитизиноном** принципы организации диетотерапии остаются те же, но ограничения в белке более жесткие. Расчет производится, исходя из минимальных потребностей в белке на кг массы тела в сутки (на первом году жизни - 1,5 мг/кг массы тела, у детей старше года от 1,5 до 1,2 г/кг массы тела). Для сбалансированности суточного рациона используют низкобелковые натуральные и специализированные продукты на основе крахмалов, а также растительные масла, в этих продуктах желательно учитывать содержание патогенетически значимых аминокислот. Необходимо пожизненное применение диеты с низким содержанием фенилаланина и тирозина, в остром периоде количество общего белка снижается до 1,2 - 1,5 г/кг массы тела до нормализации содержания сукцинилацетона в моче и/или крови. Пример расчета питания и суточный набор продуктов представлены в таблицах 3 - 4. Основные принципы организации лечебного питания, примеры расчетов и информационные материалы представлены в Приложении А3.3

- При лечении пациентов НТ1 не рекомендовано применять белковые препараты с целью предотвращения образования токсичных метаболитов [1, 2, 3, 4, 10].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Производные крови применяются исключительно по жизненным показаниям при проведении экстракорпоральных методов детоксикации, заменном переливании плазмы, исключаются препараты на основе аминокислот (в том числе гепатопротекторы на основе адеметионина, орнитина и др.). Сыворотки могут использоваться в случае крайней необходимости и после назначения нитизинона**.

- Не рекомендовано применять парацетамол**, амоксициллин + [клавулановая кислота]**, диазепам**, вальпроевая кислота** и другие медикаментозные препараты с выраженной гепатотоксичностью для предотвращения ухудшения функционального состояния печени [1, 2, 3, 4, 10].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Парацетамол** экскретируется через систему цитохрома P450. Диазепам**, препараты вальпроевой кислоты и другие препараты с печеночным путем метаболизма могут вызвать передозировку и ухудшение функционального состояния печени.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками НТ1 и порфирия-подобным неврологическим кризом (боли/дизестезии, гипертонус в конечностях, рвота/симптомы, напоминающие кишечную непроходимость, пароксизмы и/или слабость) проведение срочной интенсивной терапии, в т.ч., срочное введение нитизинона** перорально или через назогастральный зонд [31, 42].

Для детской популяции - Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Для взрослой популяции - Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: кризы обусловлены прекращением терапии нитизиноном** или у нелеченных пациентов (см. раздел 1.6).

Пациенты требуют тщательного наблюдения, кроме обязательного введения нитизинона** проводится внутривенная коррекция электролитных нарушений (гипонатриемии), артериальной гипертензии, боли, респираторная поддержка вплоть до искусственной вентиляции легких

Возможно внутривенное введение раствора 10% декстрозы**/натрия хлорида** 0,9% в дозах, в 1,5 - 2 раза превышающих нормальную поддерживающую норму для данного возраста в качестве начальной терапии, обычно в сочетании с быстродействующими антигипертензивными средствами и терапией для купирования боли. Иногда для лечения рецидивирующей гипонатриемии требуются внутривенные болюсы 2% натрия хлорида.

При регулярной терапии нитизиноном** кризы не развиваются. Неврологические кризы как у младенцев, так и у детей старшего возраста наблюдались после кратковременного прекращения приема нитизинона** (> 1 месяца) без других явных признаков заболевания НТ-1 (изменения АФП, функциональные тесты печени, включая ПВ/аЧТВ, фосфаты, ацидоз).). Это еще раз подчеркивает важность постоянного соблюдения требований и лабораторного мониторинга уровней NTBC в плазме [31].

Также может применяться, аналогично острой порфирии, в том числе, #гемин 3 мг/кг в течение 3 дней [43].

Обычную диету с ограничением фенилаланина и тирозина пациент должен начать получать в течение 24 - до 48 часов от начала лечения криза [42].