5.2. Диспансерное наблюдение

- Рекомендовано наблюдение пациентов с НТ1 при лечении нитизиноном** согласно плану мониторинга (приложение А3.4) [32].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарий: план мониторинга имеет целью как предотвращение осложнений НТ1, так и контроль побочных эффектов и раннюю диагностику осложнений НТ1, ГЦК в первую очередь.

- Рекомендуется всем пациентам с НТ1 определение аминокислот и сукцинилацетона в биологических жидкостях методом тандемной масс-спектрометрии с целью контроля изменений, вызванных тубулопатией [1, 4, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: исследование концентрация аминокислот в крови: в начале терапии, затем частота в первые 6 месяцев - 1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 3 месяца; исследование сукцинилацетона в моче: в начале терапии, затем частота в первые 6 месяцев - 1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев.

- Рекомендовано всем пациентам с НТ1 определение концентрация нитизинона** в крови с целью регуляции суточной дозы препарата для поддержания адекватного его уровня в плазме и оценки удовлетворительности ингибирования проксимального катаболического пути тирозина [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: оптимальным уровнем согласно международным рекомендациям, считается уровень от 40 до 60 мкМ.

Проводится в начале терапии, затем частота в первые 6 месяцев - 1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев

- Рекомендовано всем пациентам с НТ1 определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови, который является одним из биохимических маркеров НТ1 с целью ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы [1, 4, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: проводится в начале терапии, затем частота в первые 6 месяцев - 1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев.

- Рекомендуется проведение коагулограммы (АЧТВ, МНО, протромбиновое время, фибриноген) пациентам с НТ1 для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови [4, 31, 40].

Уровень достоверности рекомендации 5 (уровень достоверности доказательств - C)

Комментарий: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии 1 р в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов), для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии не реже 1 р в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [32].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии обычно, в среднем, 1 р в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение биохимического анализа крови (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин) для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений и нутритивного статуса пациента [1, 4, 5, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в 3 месяца (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии не реже 1 р в год.

- Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с НТ1 для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: У пациентов с НТ-1, сохраняются высокие риски злокачественных новообразований, в том числе на фоне терапии и отчасти после трансплантации печени. Эти риски могут быть существенно снижены до уровня ниже 1%, если лечение NTBC начато в раннем детстве и продолжается без перерыва. Пожизненное наблюдение за этими печеночными осложнениями при НТ-1 является обязательным. Проводится с частотой не реже 1 р в год.

- Рекомендуется ультразвуковая допплерография сосудов печени, селезенки, почек всем пациентам с НТ1 по показаниям с целью оценки скорости кровотока и состояния сосудов печени, выявления признаков портальной гипертензии [4, 10, 12, 31].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Цветовой допплер может использоваться для оценки сосудов печени и портальной гипертензии. Однако не все узелки могут быть обнаружены, и эффективность метода зависит от опыта специалиста. Мультидетекторное КТ-сканирование является быстрым и обеспечивает многоплоскостную визуализацию с хорошим пространственным разрешением аномалий в печени. Контраст может улучшить детализацию с 66% до 82%, позволяя выявлять злокачественные изменения [14, 17, 18]. Тем не менее, анализ риска и пользы является обязательным, чтобы избежать облучения у детей, уже подверженных риску злокачественного образования, поэтому он требует повторной оценки. Иногда требуется седация, что также ограничивает исследование.

- Рекомендовано всем пациентам с НТ1 проведение эластометрии (эластографии) печени с целью оценки состояния ткани печени и эффективности терапии [1, 4, 5, 6].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Фиброэластография - оптимальный неинвазивный ультразвуковой метод количественной оценки плотности ткани печени, позволяет определить эффективность терапии. Частота - ежегодно (в качестве альтернативы - компьютерная томография органов брюшной полости и/или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ))

- Рекомендовано всем пациентам с НТ1 использование компьютерной томографии органов брюшной полости и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ) с целью выявления объемных образований и оценки состояния протоковой системы [1, 4, 5, 6, 11, 31].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Данные методы визуализации необходимы для исключения процесса малигнизации, например, при подозрении на формирование гепатоцеллюлярной карциномы, риск которой очень велик при показателях АФП, превышающих норму в сотни и даже тысячи раз. Выбор за КТ или МРТ с контрастным усилением, препаратом выбора для МРТ является гадоксетовая кислота (торговое название - примовист). Пораженные гепатоциты контраст не накапливают. Детский возраст не является прямым противопоказанием к исследованию, но ограничивает его применение. Временные рамки: артериальная фаза 10 - 20 сек, контрастирование воротной вены на 60 - 80 сек и печеночные вены на 3 - 5 мин. После внутривенного введения гадоксетовой кислоты динамические последовательности обеспечивают анализ васкуляризации узлов. Диффузно-взвешенная визуализация может помочь отличить дифференцированные гепатоцеллюлярные карциномы от доброкачественных узелков. Показаны при начале терапии и далее с частотой 1 раз в год.

- Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками НТ1 проведение радиоизотопного исследования печени (гепатосцинтиграфия статическая и динамическая, гепатобилисцинтиграфия) и почек (реносцинтиграфия) с целью оценки функционального состояния органов [1, 4, 6, 11].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Метод сочетает не только визуализацию, но является и функциональным исследованием. Нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции радиофармпрепарата (РФП) с желчью, пути выведения его из организма, в том числе, перераспределения печень/селезенка при статической гепатосцинтиграфии, гиперфиксация РФП в селезенке более 15% являются признаком портальной гипертензии. Участки сниженного накопления - это жировая и соединительная ткань, кисты, аденома (доброкачественная опухоль), узлы регенерации с пониженной васкуляризацией.

Реносцинтиграфия позволяет дифференцированно оценить функцию правой и левой почек. Частота определяется индивидуально.

- Рекомендовано пациентам с НТ1 проведение рентгеноденситометрии с целью исследования минеральной плотности костной ткани [4, 6, 9, 11, 31].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Исследование проводится у пациентов с признаками тубулопатии: изменением лабораторных показателей, рахитоподобными костным деформациями. Назначают денситометрию - как правило, детям старше 5 лет. Проводится при начале терапии и далее частота по показаниям, в среднем, 1 раз в год.

- Рекомендована рентгенография кистей пациентам с клиническими признаками НТ1 в динамическом наблюдении с целью оценки костных изменений, вызванных гипофосфатемией [32].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: В т.ч., для оценки костного возраста. Рентгенографическое определение костного возраста назначают детям старше 2 лет.

- Рекомендована всем пациентам с клиническими признаками НТ1 рентгенография костей скелета (Рентгенография пораженной части костного скелета) и/или Прицельная рентгенография органов грудной клетки, с целью диагностики ортопедической патологии, вызванной гипофосфатемией [4].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Показаны при планируемой ортопедической коррекции. Прицельная рентгенография органов грудной клетки показана в случае проведения поднаркозных исследований, при наличии клинических проявлений дыхательной недостаточности, кардиомиопатии.

- Рекомендована всем пациентам с НТ1 по показаниям электрокардиография, эхокардиография с целью оценки морфофункционального состояния сердца [4].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Данные методы позволяют оценить морфофункциональное состояние сердца и также необходимы при проведении поднаркозных исследований. Частота определяется индивидуально.

- Рекомендовано проводить контроль терапии всем пациентам с НТ1 в течение первой недели лечения с целью оценки клинико-лабораторной динамики и коррекции дозы нитизинона** [1, 4, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Контролю подлежат следующие показатели крови: КЩС, функциональные пробы печени (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, альбумин), коагулограмма (ПТИ, АЧТВ, фибриноген), мочевина, электролиты, креатинин, кальций, фосфор, клеточный состав крови, аминокислотный спектр, АФП, сукцинилацетон, по возможности, концентрация NTBC, при острой печеночной недостаточности - дополнительно определение аммония, глюкозы; а также показатели мочи: глюкоза, аминокислоты, фосфор- и кальций/креатининовые коэффициенты, альбумин, белок, бета-2-микроглобулин.

В дальнейшем после нормализации показателей интервал между исследованиями составляет не менее 6 месяцев.

- Рекомендован по показаниям пациентам с НТ1 контроль уровня фолатов (Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови), витамина B12 (Определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови), сывороточного железа (Исследование уровня железа сыворотки крови) и ферритина (Исследование уровня ферритина в крови), витаминов A, E, D (Исследование уровня 1,25-OH витамина Д в крови), микроэлементов селена, цинка, меди с целью оценки нутритивного статуса и проведения корректирующей терапии [1, 4, 8].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Фолаты крови контролируют при нарушениях свертывающей функции крови и с целью дифференциального диагноза коагулопатий.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога (осмотр с помощью щелевой лампы) с целью своевременной диагностики и лечения глазной патологии [1, 4, 10].

Уровень достоверности доказательств - 4 (уровень убедительности рекомендаций C).

Комментарии: Осмотр следует проводить до начала медикаментозной терапии и ежемесячно в течение полугода после начала лечения. Так как возможны побочные эффекты нитизинона** - конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, обратимая лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения. Реже отмечаются лейкоцитоз, блефарит, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь. После первых 6 месяцев - частота - по показаниям, в среднем - 1 раз в год.

- Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение коррекции лечебного питания и симптоматической терапии с целью исключения белково-энергетической недостаточности [32]

уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Коррекцию диетотерапии проводят врачи-генетики или врачи-диетологи с частотой 1 р/мес на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес и по показаниям до 3 лет; 1 р 6 мес после 3 лет

- Рекомендуются для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НТ1 применять мультидисциплинарный подход ввиду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [12, 13, 15, 28].

уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показаны повторные и первичные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-ортопеда, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача - детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра, врача-терапевта, врача-трансплантолога, а также врачей других специальностей пациентам с НТ1, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем

- Рекомендуется обучение родителей правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза пациентов с НТ1 с целью предотвращения развития повторных метаболических кризов [37, 41].

уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: У родителей ребенка всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.