1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Ген GCDH картирован на коротком плече 19 хромосомы в локусе 19p13.2. К настоящему времени в гене GCDH описано более 260 различных мутаций, одной из самых распространенных является c.1204C>T (p.Arg402Trp), встречающаяся с частотой 12 - 40% в странах западной Европы. Некоторые мутации характерны для определенных этнических групп и изолятов: мутации c.743C>T (p.Pro248Leu) и c.1093G>A (p.Glu365Lys) с высокой частотой встречаются в Турции, мутации c.91+5G>T и c.1262C>T (p.Ala421Val) в общинах амишей [2, 5, 15]. Два наиболее частых варианта (c.1204C>T (p.Arg402Trp) и c.1262C>T (p.Ala421Val), описанные в большинстве популяций, идентифицированы у российских пациентов и составляют 56,38% и 11,7% мутантных аллелей, соответственно [31].

Фермент глутарил-КоA-дегидрогеназа (GCDH) участвует в метаболизме аминокислот лизина, гидролизина, триптофана. Фермент GCDH локализован в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. Каждая субъединица этого белка состоит из 438 аминокислот, N-терминальный остаток (44 аминокислоты) удаляется после транспортировки фермента в митохондрии. GCDH катализирует 2 последовательных реакции превращения глутарил-КоA в кротонил-КоA (реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях (рис. 1) [1, 2].

ФАД - флавинадениндинуклеотид, ФАДН₂ - восстановленной форма ФАД, КоA - коэнзим A, CO₂ - углекислый газ.

Рис. 1 - Схема метаболических процессов, приводящих к развитию глутаровой ацидурии тип 1: метаболические блоки выделены голубым цветом, патологические метаболиты выделены двойной рамкой.

Фермент относится к группе флавопротеиновых дегидрогеназ митохондриального матрикса, участвующих в переносе электронов к убихинону через электрон-переносящий флавопротеин в дыхательной цепи митохондрий.

Механизмы развития ГА1 до конца не изучены. Преимущественное поражение стриарной системы головного мозга связывают с избирательной токсичностью глутаровой кислоты и/или ее производных. Также глутаровая кислота и ее метаболиты ингибируют декарбоксилазу глутаминовой кислоты (фермент, участвующий в метаболизме ГАМК), что вызывает снижение концентрации этого тормозного нейромедиатора. У пациентов с ГА1 выявлено значительное снижение активности глутаматдекарбоксилазы в лобных отделах коры головного мозга, хвостатых ядрах и скорлупе и снижение концентрации ГАМК в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако данные биохимические нарушения могут быть вторичными и возникать вследствие повреждений ГАМК-эргических нейронов мозга.

Механизмы патогенеза острых энцефалитоподобных кризов окончательно не ясны. Считается, что глутаровая и 3-OH-глутаровая кислоты, имеющие структурное сходство с глутаматом, взаимодействуют с N-метил-аспартатными рецепторами, для которых глутамат является естественным активатором, что вызывает чрезмерное накопление ионов Ca²⁺ в постсинаптических нейронах и приводит к гибели клеток. Другим возможным нейротоксическим фактором считают накопление промежуточного метаболита обмена триптофана и лизина - квинолиновой кислоты. В настоящее время, до конца не распознана причина лобно-височной атрофии и/или гипоплазии и субдуральных кровоизлияний при ГА1. Считается, что во время эмбриогенеза 3-OH-глутаровая кислота может нарушать формирование стенок сосудов, в первую очередь - сосудов головного мозга, приводя к повышению их проницаемости и возникновению кровоизлияний [2, 14].

При аутопсии у всех пациентов с ГА1 выявляют выраженную субкортикальную и кортикальную атрофию головного мозга, атрофическую вентрикуломегалию. В большинстве случаев визуализируются некротические изменения в области скорлупы и головки хвостатого ядра. Реже поражаются зрительные тракты, мозолистое тело, внутренняя капсула, глубокие отделы белого вещества мозжечка, ствола мозга. У ряда пациентов обнаруживают "губчатую" дегенерацию белого вещества, преимущественно в перивентрикулярных областях, реже в таламусе, бледном шаре и стволе головного мозга [2, 14].

У большинства пациентов при аутопсии выявляется жировая инфильтрация клеток печени, проксимальных канальцев почек и миокардиоцитов, что может быть связано с неспецифической митохондриальной дисфункцией [2, 14].