3.1. Консервативное лечение

- Рекомендуются взрослым пациентам и пациентам детского возраста с пузырчаткой на первом этапе терапии лечения пузырчатки кортикостероиды системного действия перорально [26 - 30, 76, 77]:

преднизолон** или другие кортикостероиды системного действия взрослым и детям перорально в соответствии с преднизолоновым эквивалентом в дозе 80 - 100 мг в сутки, но не менее 1 мг на кг массы тела больного.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Терапия преднизолоном** перорально в дозе 80 - 100 мг в сутки, но не менее 1 мг на кг массы тела больного или другими кортикостероидами системного действия в соответствии с преднизолоновым эквивалентом представляет собой первый этап лечения пациентов с пузырчаткой, который продолжается в течение 3 недель, реже - 4 и более недель [26 - 30, 69, 76, 77, 82]. При тяжелом состоянии больного назначают и более высокие дозы - до 200 мг в сутки и выше. Суточную дозу препарата принимают строго в утренние часы (до 11.00). При этом прием высоких доз кортикостероидов системного действия можно осуществлять в два этапа в 7.00 - 8.00 и 10.00 - 11.00, но обязательно после каждого приема пищи [26 - 30, 69, 76, 77, 82].

При упорном течении процесса возможна замена одного кортикостероида системного действия на другой.

В реанимационных условиях при соответствующих показаниях пациентам с пузырчаткой, общее состояние которых расценивается как тяжелое, при отсутствии положительной динамики от проводимой стандартной терапии возможно проведение пульс-терапии лиофилизатом для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения метилпреднизолон** (внутривенно 1 г/сутки в течение 4 дней; не используется для лечения новорожденных) [82] или в эквивалентной дозе раствор для инъекций дексаметазон** внутривенно [11, 14, 82].

Кортикостероиды системного действия составляют основу терапии пациентов с пузырчаткой и назначаются перорально каждому пациенту с подтвержденным диагнозом. Противопоказанием для назначения преднизолона** является детский возраст до 3 лет, однако они могут назначаться по жизненным показаниям, поэтому абсолютных противопоказаний для их применения нет. Помимо кортикостероидов системного действия возможно назначение адъювантной терапии (азатиоприн**, #метотрексат** и др.), позволяющей уменьшить их дозу либо преодолеть резистентность к кортикостероидам системного действия. При наличии показаний назначается симптоматическая терапия.

- Рекомендуется пациентам с пузырчаткой после достижения отчетливого терапевтического эффекта (прекращение появления новых пузырей, активная эпителизация эрозий) приступить ко второму этапу терапии, который заключается в постепенном медленном, в течение нескольких месяцев снижении дозы преднизолона** до 20 - 30 мг в сутки [26 - 30, 69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Первоначальное снижение дозы кортикостероидов системного действия возможно на 1/4 - 1/3 от максимальной дозы после достижения отчетливого терапевтического эффекта. Продолжительность этапа зависит от клинического состояния больного.

- Не рекомендуется снижать дозу кортикостероидов системного действия при наличии активной инсоляции, острых инфекционных заболеваний и обострений хронических заболеваний, при планировании оперативных вмешательств [69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется при снижении дозы преднизолона** до 20 мг в сутки, приступить к третьему этапу терапии больных кортикостероидами системного действия, который заключается в дальнейшем снижении дозы кортикостероидов системного действия (Таблица 1) [69, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Таким образом, в течение 8 недель отменяется 1/4 таблетки преднизолона**, в течение 128 недель достигается поддерживающая доза 6,25 - 3,75 мг в сутки. Такая схема позволяет избежать рецидива заболевания в период снижения дозы препарата. Предельно допустимая минимальная поддерживающая доза может варьировать от 2,5 до 30 мг в сутки. Иногда при тяжелом течении пузырчатки поддерживающую дозу не удается снизить ниже 40 - 50 мг в сутки. Длительность лечения определяют индивидуально, как правило, терапия проводится пожизненно, и лишь в редких случаях от применения кортикостероидов системного действия удается отказаться.

Таблица 1. Схема снижения дозы кортикостероидов системного действия (преднизолона**), начиная с 4 таблеток по дням недели

- Рекомендуется пациентам детского возраста и взрослым пациентам с пузырчаткой, получающим терапию кортикостероидами системного действия, для повышения эффективности терапии и уменьшения курсовой дозы кортикостероидов системного действия при недостаточной эффективности лечения или развитии нежелательных явлений терапии:

азатиоприн** взрослым и детям с 3 лет 1,5 - 2 мг/кг/сут в 3 - 4 приема перорально [31 - 40, 78].

Для детской популяции - Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Для взрослой популяции - Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Лечение азатиоприном** следует проводить строго под контролем общего (клинического) анализа крови. Противопоказанием к назначению азатиоприна** является детский возраст до 3 лет.

или:

#метотрексат** подкожно, внутримышечно или перорально взрослым и пациентам детского возраста с пузырчаткой 10 - 15 - 20 мг, при необходимости - до 25 - 30 мг, 1 раз в неделю. Длительность терапии определяется индивидуально [29, 30, 41 - 48, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: В процессе лечения #метотрексатом** необходим контроль общего (клинического) и биохимического общетерапевтического анализов крови и общего (клинического) анализа мочи не менее 1 - 2 раз в неделю.

- Рекомендуется пациентам с пузырчаткой, получающим терапию #метотрексатом**, для предупреждения развития и уменьшения выраженности побочных эффектов #метотрексата** #фолиевая кислота** перорально 5 мг в сутки 1 раз в неделю через 1 - 3 сутки после перорального приема или парентерального введения #метотрексата** [85]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Противопоказание - детский возраст до 3-х лет. Недостаточность #фолиевой кислоты** может усиливать токсическое действие #метотрексата**. Одновременное применение #фолиевой кислоты** может снижать токсическое действие #метотрексата** (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов).

- Рекомендуются пациентам с пузырчаткой детского возраста и взрослым при недостаточной терапевтической эффективности кортикостероидов системного действия и наличии противопоказаний к применению #метотрексата** иммунодепрессанты:

#циклоспорин** в начальной дозе 2,5 - 5 мг на кг массы тела в сутки в 2 приема (утром и вечером). Если после 4 недель лечения #циклоспорином** в суточной дозе 2,5 мг/кг массы тела в сутки улучшения не отмечается, дозу можно увеличить до 5 мг/кг массы тела в сутки при отсутствии клинически значимых отклонений лабораторных показателей [44 - 49, 78, 82 - 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Лечение #циклоспорином** следует проводить строго под контролем артериального давления и уровня креатинина в крови и моче.

Замену одного препарата на другой в случае недостаточной эффективности терапии следует проводить не ранее, чем через 3 недели.

- Рекомендуется пациентам с пузырчаткой для обработки пузырей и эрозий наносить на очаги поражения антисептики и дезинфицирующие средства [66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуются пациентам с пузырчаткой при наличии вторичной инфекции в очагах поражения кожи кортикостероиды в комбинации с антибиотиками в форме аэрозолей [66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуются пациентам с пузырчаткой при наличии эрозий в области слизистой оболочки полости рта антисептики и дезинфицирующие средства, противогрибковые препараты для местного применения [66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуются пациентам с пузырчаткой при распространенном поражении кожи с наличием множественных влажных эрозий антибактериальные препараты системного действия [66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуются пациентам с пузырчаткой, у которых отсутствует эффект от проводимой терапии кортикостероидами системного действия:

плазмаферез 3 процедуры в неделю на протяжении 1 - 3 месяцев [57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Плазмаферез не следует применять в рутинной практике. Он может использоваться в тяжелых резистентных случаях в комбинации с кортикостероидами системного действия и иммунодепрессантами. У 57% пациентов была достигнута полная ремиссия, у 28% - частичный регресс высыпаний [58]. В одном рандомизированном исследовании не было выявлено положительного эффекта при назначении плазмафереза [59]

или

экстракорпоральная фотохимиотерапия [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Может применяться при резистентной пузырчатке, не поддающейся терапии кортикостероидами системного действия. В немногочисленных выборках описано улучшение состояния больных и стероид-сберегающий эффект [52, 53].

или

ритуксимаб** взрослым пациентам 1000 мг в виде внутривенной инфузии, затем через 2 недели проводят вторую внутривенную инфузию 1000 мг в комбинации с терапией глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних. [11, 73, 79, 80].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Перед назначением препарата ритуксимаб** всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит B. Минимальный набор тестов должен включать определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и определение антител классов к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом перед применением препарата ритуксимаб**; в отношении таких пациентов следует проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по реактивации вируса гепатита B в соответствии со стандартами.

Пациентам с пузырчаткой обыкновенной следует проводить премедикацию метилпреднизолоном** в дозе 100 мг внутривенно за 30 минут до начала каждой инфузии для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций [73]. Ритуксимаб** вводят только внутривенно капельно, через отдельный катетер. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/час; после первых 30 минут скорость можно увеличивать на 50 мг/час каждые 30 минут, доводя до максмальной скорости 400 мг/час. Последующие инфузии препарата ритуксимаб** можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать скорость на 100 мг/час каждые 30 минут, доводя до максмальной скорости 400 мг/час. Во время инфузии следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления первых признаков синдрома высвобождения цитокинов. Следует немедленно прекратить инфузию препарата пациентам, у которых развились симптомы тяжелых реакций, особенно тяжелой одышки, бронхоспазма или гипоксии. Последующие инфузии препарата ритуксимаб** следует назначать не ранее чем через 16 недель после предыдущего введения препарата.

Поддерживающую терапию препаратом ритуксимаб** в дозе 500 мг внутривенно следует проводить на 12 и 18 месяц терапии, затем каждые 6 месяцев, основываясь на оценке клинической ситуации. В случае рецидива пациенты могут получить 1000 мг препарата ритуксимаб** внутривенно.

В случае развития рецидива у пациента с пузырчаткой, получающего терапию ритуксимабом**, лечащему врачу следует рассмотреть возможность возобновления терапии кортикостероидами системного действия или увеличения их дозы на основании оценки клинической ситуации. Противопоказанием для назначения ритуксимаба** при пузырчатке является детский возраст до 18 лет. Тем не менее, описан случай назначения ритуксимаба** в комбинации с кортикостероидами системного действия 16-летнему пациенту с тяжелой пузырчаткой, в результате чего через 1,5 месяца был достигнут полный регресс высыпаний, а через 8 месяцев были отменены кортикостероиды системного действия [81].