3.4. Вспомогательные репродуктивные технологии и внутриматочная инсеминация

--------------------------------

<*> Рекомендации относятся ко всем пациенткам программ ВРТ, если не указано иное.

- Рекомендовано назначить лечение бесплодия с использованием программ ВРТ после неэффективного лечения консервативным или хирургическим методами с целью повышения эффективности лечения бесплодия [151].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Лечение бесплодия с использованием программ ВРТ особенно показано при: (1) мужском бесплодии, (2) позднем репродуктивном возрасте пациентки, (3) низком овариальном резерве [151], (4) эндометриозе 3 - 4 стадии после проведенного хирургического лечения при нарушении проходимости маточных труб независимо от возраста пациентки и фертильности мужа [152].

- Рекомендовано с целью овариальной стимуляции индивидуально назначить протокол с использованием аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) или антигонадотропин-рилизинг гормонов (антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона) (антГнРГ) (ганиреликс**, цетрореликс**) с учетом возраста и овариального резерва пациентки, риска развития СГЯ и особенностей предыдущих циклов овариальной стимуляции [153], [154], [155].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Протоколы с аГнРГ в большей степени показаны пациенткам с низким риском СГЯ, и/или асинхронным ростом фолликулов или преждевременной овуляцией при применении антГнРГ в прошлых циклах овариальной стимуляции. Протоколы с антГнРГ в большей степени показаны пациенткам с высоким риском СГЯ, дефицитом массы тела, с нормальным овариальным резервом и первым предстоящим протоколом овариальной стимуляции. Не выявлено различий по количеству полученных ооцитов и по ЧНБ при сравнении протоколов с аГнРГ и антГнРГ у пациенток с низким ответом [156]. У пациенток при сегментации цикла вместо аГнРГ или антГнРГ можно назначить гестагены с целью десенситизации гипофиза и снижения риска преждевременной овуляции [157], [158], [159], [160], [161].

- Рекомендовано перед овариальной стимуляцией индивидуально по показаниям назначить гормональные препараты (эстрогены, гестагены, гормональные контрацептивы системного действия, содержащие гестагены и эстрогены) с целью синхронизации роста фолликулов [162], [159].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Данные препараты перед овариальной стимуляцией могут быть назначены пациенткам: с рецидивирующими функциональными кистами яичников для профилактики их образования, с СПЯ, с целью планирования дня начала овариальной стимуляции (например, для синхронизации циклов донора ооцитов и реципиента или потенциальной и суррогатной матерей). Для уменьшения возможного негативного влияния предварительной гормональной терапии на овариальную стимуляция следует начинать стимуляцию не ранее, чем через несколько дней после окончания гормональной терапии [163]. Прием гормональных контрацептивов системного действия, содержащих гестагены и эстрогены, перед овариальной стимуляцией не рекомендован при использовании антГнРГ [162]. Режимы назначения лекарственных препаратов off-label (применимо для кодов МКБ-10 - N97):

(1) #Эстрадиола валерат назначается перорально. Обычная доза составляет 4 мг/сутки [164]. Обычный режим назначения - с 20-го дня цикла, предшествующего овариальной стимуляции, до 1 - 2-го дня цикла овариальной стимуляции [164], но режим назначения может варьировать [162], [165], [166], [167].

(2) #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля. Средняя доза составляет 3 мг/сутки [168]. Обычный режим назначения - с 20-го дня цикла, предшествующего овариальной стимуляции, до 1 - 2-го дня цикла овариальной стимуляции, но режим назначения может варьировать [169], [170].

(3) #Прогестерон** назначается в виде капсул или геля. Обычная доза составляет 200 мг/сутки в виде капсул вагинально или перорально, или 90 мг/сутки в виде геля [171]. День менструального цикла, с которого назначается препарат, и длительность назначения - вариабельны [162], [172].

(4) #Дидрогестерон** назначается перорально. Обычная доза составляет 20 мг/сутки [172]. День менструального цикла, с которого назначается препарат, и длительность назначения - вариабельны [162], [172].

- Рекомендовано с целью овариальной стимуляции назначить рекомбинантные гонадотропины (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта) или менотропины (АТХ G03GA02 - гонадотропины менопаузальные) [173].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Не выявлено различий в ЧНБ, осложнений и исходов беременности при использовании рекомбинантных и менопаузальных гонадотропинов для стимуляции яичников в программах ВРТ. Возможно применение кломифена** для овариальной стимуляции в программах ВРТ у пациенток, входящих в группу риска по низкому ответу яичников, и у пациенток с риском СГЯ [174 - 177], [178], [179]. Для овариальной стимуляции в программах ВРТ у пациенток с онкологическими заболеваниями возможно применение #летрозола по 5 мг/сутки перорально со 2 - 3-го дня менструального цикла на период овариальной стимуляции гонадотропинами до введения триггера финального созревания ооцитов (с возможным продленным назначением #летрозола при уровне эстрадиола после ТВП > 250 пг/мл до достижения уровня эстрадиола < 50 пг/мл) [180], или #тамоксифена** по 20 мг/сутки перорально со 2 - 3-го дня менструального цикла на период овариальной стимуляции гонадотропинами до введения триггера финального созревания ооцитов [181]. Исследований по оптимальному и безопасному числу овариальных стимуляций и кратности их назначения в течение года нет. Рекомендовано взвешенно подходить к данному параметру и своевременно предлагать пациентке выбор программы донорства гамет или эмбрионов при повторных неудачах получения эмбрионов для переноса в полость матки в циклах овариальной стимуляции.

- Не рекомендовано увеличивать дозу гонадотропинов (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта, менотропины) более 300 МЕ с целью овариальной стимуляции при низком овариальном резерве [24], [182, 183].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Стартовая доза гонадотропинов определяется индивидуально на основе возраста, ИМТ и показателей овариального резерва пациентки [24]. У пациенток с низким овариальным резервом увеличение стандартной дозы гонадотропинов не повышает ЧНБ и частоту родов живым ребенком.

- Рекомендовано назначить гонадотропин хорионический** (ХГ), или хориогонадотропин альфа, или аГнРГ (бусерелин**, трипторелин**) в качестве триггера финального созревания ооцитов при овариальной стимуляции [14, 15], [184], [12], [185, 186].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Критерием назначения триггера является наличие нескольких ведущих фолликулов от 16 до 22 мм в диаметре [16].

- Рекомендовано назначить аГнРГ (бусерелин**, трипторелин**) в качестве триггера финального созревания ооцитов при овариальной стимуляции у пациенток с чрезмерным ответом яичников на овариальную стимуляцию с целью профилактики СГЯ и в случае отсутствия ПЭ в данном цикле [14], [15], [12].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендована трансвагинальная пункция (ТВП) фолликулов яичников через 34 - 38 часов после введения триггера финального созревания ооцитов с целью аспирации ооцитов из фолликулов [187], [188], [189], [190].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Целесообразно назначение триггера за 35 - 36 часов до планируемой пункции, что позволяет свести к минимуму риски получения незрелых ооцитов и спонтанных овуляций. Данная манипуляция выполняется в условиях дневного стационара, в асептических условиях, может проводиться без обезболивания, под местной (парацервикальная блокада) или общей анестезией с помощью трансвагинального ультразвукового датчика со специальной насадкой пункционными иглами диаметром 17 - 22 G. Для снижения риска влагалищного кровотечения и выраженности болевых ощущений, связанных с пункцией, лучше использовать тонкие аспирационные иглы [191]. В редких случаях при невозможности выполнения ТВП (атипичное расположение яичников, выраженный спаечный процесс) ооциты могут быть получены трансабдоминальным доступом [192]. При наличии эндометриом не рекомендована их аспирация. В случае ТВП при наличии эндометриом рекомендована антибиотикопрофилактика [193].

- Не рекомендовано промывание фолликулов при проведении ТВП с целью повышения числа полученных ооцитов [194].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: У пациенток с нормальным ответом яичников промывание фолликулов не повышает число полученных ооцитов [194]. У пациенток с низким ответом промывание фолликулов при проведении ТВП может способствовать повышению числа полученных ооцитов, хотя данные являются противоречивыми [195], [196], [197].

- Рекомендовано при возникновении наружного кровотечении из стенки влагалища в месте прокола при ТВП: локальное давление в области раны длительностью не менее 1 минуты, или тампонада влагалища длительностью не менее 2-х часов, или наложение швов с целью остановки кровотечения [198, 199].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Дополнительно можно использовать гемостатические средства в соответствие с инструкцией по медицинскому применению.

- Рекомендовано выполнить эмбриологический этап ВРТ, включающий: (1) идентификацию и оценку зрелости ооцитов при их получении с целью отбора ооцитов для оплодотворения; (2) сбор образца спермы для исследования и обработку спермы для проведения процедуры ЭКО или ИКСИ; (3) экстракорпоральное оплодотворение ооцитов (ЭКО) или инъекцию сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ) с целью оплодотворения при получении ооцитов; (4) культивирование эмбриона(ов) при получении эмбриона(ов) [200].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Оплодотворение методом ИКСИ рекомендовано при: (1) обструктивной и необструктивной азооспермии, после получения сперматозоидов хирургическим путем, неподвижных сперматозоидах, глобозооспермии, некрозооспермии [201], [202]; (2) получении эякулята, в котором концентрация прогрессивно-подвижных форм < 0,1 - 0,5 * 10⁶/мл [203]; (2) использовании ооцитов после криоконсервации и размораживания [204]; (3) премплантационное генетическое тестирование (ПГТ) [204], [205]; (4) отсутствии и низком проценте оплодотворения в предыдущих программах ВРТ с оплодотворением методом ЭКО [204]; (5) в программах с дозреванием ооцитов in vitro (IVM) [204]. Не рекомендован рутинный отбор сперматозоидов методами ПИКСИ (инъекция сперматозоида, отобранного по физиологическому признаку, в цитоплазму ооцита) и ИМСИ (инъекция сперматозоида, отобранного по морфологическому признаку при большом увеличении, в цитоплазму ооцита), однако они допустимы в у пациентов с повторными неудачами имплантации и привычным выкидышем [206], [207]. У пациенток с эндометриозом и отсутствием мужского бесплодия недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать оплодотворение методом ИКСИ вместо ЭКО [193].

- Не рекомендован рутинный вспомогательный хетчинг (рассечение блестящей оболочки) нативного или размороженного эмбриона с целью повышения вероятности его имплантации [208].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Вспомогательный хетчинг рекомендован при: (1) изменении морфологии блестящей оболочки эмбриона [209]; (2) плохом прогнозе наступления беременности (повторные неудачи имплантации, эмбрионы низкого качества) [210]; (3) биопсия эмбрионов для ПГТ [210]. В данных подгруппах пациентов вспомогательный хетчинг способствует повышению ЧНБ, но и увеличивает риск многоплодия [210],

- Рекомендована биопсия эмбриона с целью ПГТ при наличии показаний [211].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована криоконсервация эмбрионов при необходимости их хранения с целью дальнейшего использования при лечении бесплодия с применением программ ВРТ [212].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: В программах ВРТ также используется программа криоконсервации гамет (ооцитов, сперматозоидов) с целью сохранения биоматериала. Рекомендовано криоконсервировать эмбрионы отличного и хорошего качества на стадии бластоцисты (5 или 6 день развития), криоконсервация на более ранних стадиях развития эмбриона также возможна [212]. Криоконсервацию ооцитов рекомендовано проводить не позже, чем через 120 минут после получения при ТВП фолликулов [213]. Рекомендована криоконсервация ооцитов и эмбрионов методом витрификации, при этом на одном носителе рекомендовано помещать не более 2-х эмбрионов (при криоконсервации эмбрионов после биопсии и ПГТ - по 1 эмбриону на носитель) или не более 4-х ооцитов [212].

- Рекомендовано назначить преимплантационное генетическое исследование (тестирование) на моногенные заболевания (ПГТ-М) и/или преимплантационное генетическое исследование (тестирование) на структурные хромосомные перестройки (ПГТ-СП) пациентам при высоком риске передачи наследственной патологии потомству (носители генных мутаций, сцепленных с X-хромосомой и/или с Y-хромосомой; носители генных мутаций, вызывающие моногенные заболевания; носители хромосомных аномалий) с целью профилактики передачи наследственной патологией потомству [214].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данная рекомендация относится к пациентам вне зависимости от статуса фертильности и акушерского анамнеза. Пациентам, имеющих, по результатам ПГТ эмбрионы с мозаицизмом, рекомендована консультация врача-генетика для решения вопроса о возможности переноса эмбриона с мозаицизмом [215].

- Рекомендован ПЭ (ПРЭ) (внутриматочное введение эмбриона(ов)/внутриматочное введение криоконсервированного эмбриона(ов)), полученного(ых) через 48 - 144 часов после оплодотворения ооцитов (на 2 - 6 сутки развития эмбриона(ов)) [216].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Эмбрионы можно переносить в полость матки до 7-го дня после ТВП (оптимально на 5 - 6-й день на стадии бластоцисты). Выбор дня ПЭ (ПРЭ) определяется в зависимости от числа, качества и характера дробления эмбрионов [217]. Перед ПЭ (ПРЭ) проводится аккуратное удаление слизи из области цервикального канала стерильным тампоном, смоченным раствором натрия хлорида** или с помощью аспирации шприцем, соединенным с катетером [218], [219], [133]. Оптимальным местом помещения эмбрионов в полости матки считается верхняя или средняя треть полости матки на расстоянии не ближе 1 см от дна матки (15 - 20 мм от дна матки) [133]. Менее чем в 3% случаев эмбрионы остаются в катетере, поэтому после завершения процедуры необходимо проверить оставшееся в катетере содержимое на наличие эмбрионов; если эмбрионы не были перенесены, их следует поместить в новый катетер и сделать повторный перенос.

- Не рекомендована рутинная анестезия при ПЭ (ПРЭ) с целью обезболивания [220].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

- При ПЭ рекомендовано назначить препараты прогестерона** или дидрогестерон** в день ТВП яичников или в первые 3-е суток после ТВП с целью поддержания посттрансферного периода [221], [222], [223], [224], [225], [226], [227].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Назначение препаратов прогестерона** и дидрогестерона** обусловлено функциональной недостаточностью желтых тел при одномоментной аспирации фолликулов в ходе ТВП. При отсутствии подтверждения беременности данные лекарственные препараты отменяются. Длительность их назначения в случае наступления беременности определяется врачом-акушером-гинекологом в соответствие с инструкцией к назначению, особенностями течения беременности и анамнезом пациентки, и продолжается до не менее 12 недель беременности. После ПЭ у пациенток с нормальным и низким овариальным ответом для дополнительной поддержки пострансферного периода могут быть назначены аГнРГ (кроме депо-форм) [223].

- Не рекомендовано назначать препараты гонадотропина хорионического (ХГ)** после ПЭ с целью поддержания посттрансферного периода, если они использовались в качестве триггера финального созревания ооцитов [223].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Назначение ХГ** после ПЭ ассоциировано с повышением риска развития СГЯ.

- Не рекомендовано назначать препараты #эстрадиола валерата или #эстрадиола после ПЭ при толщине эндометрия 8 мм и более с целью поддержания посттрансферного периода [16], [228], [229], [230].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: У пациенток с толщиной эндометрия на этапе завершения гонадотропной стимуляции < 8 мм возможно применение препаратов #эстрадиола валерата или #эстрадиола до и после ПЭ, что приводит к увеличению толщины эндометрия, однако доказательства в пользу увеличения ЧНБ при данном назначении противоречивые [167], [231], [232]. Режимы назначения лекарственных препаратов off-label (применимо для кодов МКБ-10 - N97):

(1) #Эстрадиола валерат назначается перорально по 2 - 6 мг/сутки. Длительность назначения и режим дозирования определяется индивидуально [233].

(2) #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля по 2 мг/сутки. Длительность назначения и режим дозирования определяется индивидуально [233].

- Рекомендовано с целью подготовки к ПРЭ назначить циклическую гормональную терапию: препаратами #эстрадиола валерата или #эстрадиола в фолликулярную фазу, препаратами прогестерона** или дидрогестероном** в лютеиновую фазу, пациенткам с низким овариальным резервом, и/или нерегулярным менструальным циклом, и/или с тонким эндометрием [233], [234], [235], [236], [237], [238].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Режимы назначения лекарственных препаратов off-label (применимо для кодов МКБ-10 - N97):

(1) #Эстрадиола валерат назначается перорально по 4 - 8 мг/сутки [233].

(2) #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля по 2 - 4 мг/сутки [233].

Препараты прогестерона** или дидрогестерон** отменяются при отсутствии беременности. Длительность их назначения в случае наступления беременности определяется врачом-акушером-гинекологом в соответствие с инструкцией к назначению, особенностями течения беременности и анамнезом пациентки, и продолжается до не менее 12 недель беременности. ПРЭ можно осуществлять также в естественном или модифицированном естественном менструальном цикле. При этом препараты прогестерона** или дидрогестерон** для поддержки посттрасферного периода назначаются после подтверждения овуляции. У пациенток с повторными неудачами имплантации в криоциклах ПРЭ можно проводить на фоне предварительного назначения аГНРГ пролонгированного действия (трипторелин**, бусерелин**, гозерелин**) с последующей подготовкой эндометрия препаратами #эстрадиола валерата или #эстрадиола в фолликулярную фазу (режим - см. выше) и препаратами прогестерона** или дидрогестероном** в лютеиновую фазу [239].

- Рекомендовано с целью подготовки к ПРЭ назначить препараты #эстрадиола валерата или #эстрадиола до и после ПРЭ пациенткам с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) или с отсутствием яичников, и/или при ПРЭ, полученного из донорских ооцитов или донорского эмбриона [233].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Режимы назначения лекарственных препаратов off-label (применимо для кодов МКБ-10 - N97):

(1) #Эстрадиола валерат назначается перорально по 4 - 8 мг/сутки [233][238].

(2) #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля по 2 - 4 мг/сутки [233].

Длительность назначения и режим дозирования #эстрадиола валерата или #эстрадиола определяется индивидуально [233].

- При назначении ВМИ с целью лечения бесплодия ее рекомендовано проводить в периовуляторный период через 0 - 36 часов после пика ЛГ или после введения триггера финального созревания ооцитов [240].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: ВМИ проводится при наличии следующих условий: (1) отсутствие женского бесплодия трубного происхождения (N97.1), (2) отсутствие женского бесплодия, связанного с мужскими факторами (N97.4). У пациенток раннего репродуктивного возраста (35 лет и младше) ВМИ может быть рассмотрена как 1-й этап лечения бесплодия перед использованием ВРТ. При отсутствии овуляции ВМИ проводится в сочетании с индукцией овуляции с использованием кломифена**, #летрозола, гонадотропинов [240], [241]. Эффективность ВМИ при неуточненной форме бесплодия не доказана [242]. Известно, что эффективность ВМИ существенно ниже эффективности ЭКО, и составляет 10 - 20%, что соответствует ЧНБ в циклах с естественным зачатием [243]. Решение о числе курсов ВМИ следует принимать с учетом возраста пациентки и продолжительности бесплодия. При неэффективности ВМИ в течение 3 - 4 циклов рекомендованы ВРТ [126], [240], [244], [241].

- После ВМИ рекомендовано назначить препараты прогестерона** или дидрогестерон** с целью повышения вероятности наступления беременности [245], [246].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).