1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

БЛД является полиэтиологическим заболеванием, в этиологии которого обычно сочетается действие нескольких причинно-значимых факторов. Среди этих факторов можно выделить условно управляемые (модифицируемые) и условно неуправляемые (немодифицируемые), экзогенные и эндогенные (таблица 1).

Самыми значимыми факторами риска БЛД являются недоношенность, очень низкая масса тела при рождении [8 - 14].

Почти 80% младенцев, родившихся на 22 - 24 неделе беременности, имеют диагноз БЛД [15], тогда как среди рожденных на 28 неделе беременности заболевают БЛД только 20%. Среди младенцев с БЛД 95% имеют ОНМТ при рождении [16]. К другим перинатальным факторам риска относят задержку развития плода, [17] мужской пол, хориоамнионит, расовую или этническую принадлежность [9, 12, 17], а также курение [18, 19].

Экзогенные факторы риска развития БЛД включают в себя использование агрессивной респираторной терапии в раннем неонатальном периоде, инфекционные и другие факторы. Предиктивную значимость в отношении БЛД имеют нахождение на ИВЛ более 3 суток с потребностью в высоких режимах - FiO2 > 0,5 и PIP > 30 мм. вод. ст. [20].

Генетические факторы риска также могут способствовать развитию БЛД, как показали исследования близнецов [21, 22]; поиск генетических маркеров БЛД интенсивно продолжается [23 - 27].

Таблица 1 - Факторы риска развития БЛД [3, 28 - 30].

В патогенезе БЛД имеет место наличие множественных "порочных кругов", при этом сочетаются: повреждающее воздействие первичного заболевания (РДС и/или пневмония); воздействие механических повреждающих факторов при проведении респираторной терапии (волюмотравма, баротравма, реотравма и др.), воздействие дополнительного кислорода, системного воспаления и незрелость легочной ткани [3].

Патоморфологические исследования при БЛД у детей, нуждающихся в респираторной терапии с рождения, особенно в инвазивной ИВЛ, демонстрируют повреждение всех отделов дыхательной системы, в т.ч. бронхиол, альвеол, интерстициальной ткани, сосудов. Страдают также центральные механизмы регуляции дыхания, дыхательная мускулатура и каркас грудной клетки (в том числе вследствие остеопении недоношенных) незрелого младенца [31].

Острая фаза повреждения легкого при БЛД (некроз дыхательного эпителия, воспалительные изменения) постепенно сменяется процессами фиброзирования (облитерирующий бронхиолит, перибронхиальный и интраальвеолярный фиброз) с реактивной гипертрофией железистого эпителия, пролиферацией мышечной ткани бронхов с развитием гиперреактивности бронхов [32]. Все это способствует нарушению воздухообмена в легких в связи с формированием ателектазов, эмфиземы, "воздушных ловушек" - таким образом создается основа для снижения растяжимости легких, увеличения сопротивления дыхательных путей и работы дыхания, дыхательной недостаточности.

Гистологическая картина легких, свойственная БЛД, характеризуется снижением септации альвеол, уменьшением площади поверхности газообмена [33 - 38]. Наряду с нарушением роста и развития альвеол наблюдается дизморфичный рост легочных капилляров с их ремоделированием, расширение лимфатических сосудов - эти сосудистые нарушения способствуют возникновению интерстициального отека легких, легочной гипертензии с последующим развитием гипертрофии и дилатации правых отделов сердца (легочного сердца) [39 - 41].

Ремоделирование бронхолегочных структур на фоне БЛД создает благоприятную почву для повышенной чувствительности ребенка как к токсинам, ингаляционным аллергенам и ирритантам (пассивное курение, другие загрязнения окружающей среды), так и к респираторным инфекциям, особенно к РСВИ и риновирусу, причем для детей с БЛД характерно тяжелое течение этих инфекций с выраженной бронхиальной обструкцией, приводящей к тяжелой ДН [36].

В последние десятилетия расшифрованы молекулярно-генетические механизмы, способствующие развитию БЛД. Описано большое число генов - кандидатов для развития БЛД, среди них гены цитокинов и их рецепторов, Toll-подобных рецепторов, гены протеиназ и их ингибиторов, гены антиоксидантов, белков сурфактанта, главного комплекса гистосовместимости, установлены связи мутаций этих генов как с развитием различных по тяжести форм болезни, так и с индивидуальной устойчивостью к этиологическим факторам БЛД [37 - 41].

В патогенезе БЛД, осложненной развитием легочной гипертензии (ЛГ), установлена значимость биологически активных веществ, связанных с воздействием на легочные сосуды. Так, при развитии этого осложнения у пациентов отмечен повышенный уровень эндогенного ингибитора оксида азота - асимметричного диметиларгинина, который расценивается и как ЛГ, и как потенциальная мишень терапии у недоношенных с БЛД, осложненной ЛГ [42, 43].