3.1.5. Левосторонний и тотальный язвенный колит. Среднетяжелая атака

- Рекомендуется пациентам при первой атаке или рецидиве ЯК назначение перорального месалазина** (гранулы, таблетки, таблетки ММХ) в максимальной терапевтической дозе (в соответствии с инструкцией по применению) в комбинации с месалазином** в клизмах 4 г/сут для достижения ремиссии [26, 75, 76].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: терапевтический ответ оценивается через 2 недели. При улучшении клинической картины и положительной лабораторной динамике терапия продолжается до 6 - 8 недель.

- Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии поддерживающая терапия препаратами месалазина** (гранулы, таблетки, таблетки ММХ) 2,0 - 2,4 г/сут внутрь + месалазин** в клизмах по 4 г x 2 раза в неделю для сохранения ремиссии [26, 75, 76, 79].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: допустимо назначение сульфасалазина** 2 г/сут вместо месалазина** [74, 77].

- Рекомендуется пациентам без ответа на месалазин** в течение 2 недель, но при отсутствии признаков системного воспаления назначение топических ГКС (будесонид (таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ММХ). глюкокортикостероид для местного применения (топический) ГКС (код АТХ A07EA06) назначают в дозе 9 мг/сут [243]. После 8 недельного приема будесонида (таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ММХ), снижение дозы проводится через день в течение 1 - 2 недель до полной отмены [46, 83, 84, 85].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется пациентам при неэффективности месалазина** в течение 2 недель и при признаках системного воспаления назначение кортикостероиды системного действия (код АТХ H02A), глюкокортикоиды (код АТХ H02AB) для достижения терапевтического эффекта [46, 82, 86, 87, 88].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: системные ГКС назначают в дозе, эквивалентной преднизолону** 1 мг/кг массы тела в сутки до достижения клинического ответа с последующим снижением по 5 мг в 5 - 7 дней до полной отмены, в течение не более 12 недель.

- Рекомендуется пациентам при снижении дозы ГКС до эквивалентной 35 - 45 мг преднизолона**, назначить дополнительно месалазин** (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (ММХ) в максимальной терапевтической дозе в соответствии с инструкциями к препаратам для поддержания терапевтического эффекта (в том случае, если пациент не получает иммуносупрессоров (противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы, Азатиоприн** код АТХ L04AX01, #Меркаптопурин** код АТХ L01BB02) и ГИБТ-ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб** (код АТХ L04AB02), адалимумаб** (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), селективные иммунодепрессанты - ведолизумаб** (код АТХ L04AA33), тофацитиниб** (код АТХ L04AA29), упадацитиниб** (код АТХ L04AA44), озанимод (код АТХ L04AA38), ингибиторы интерлейкина устекинумаб** (код АТХ L04AC05) [78].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: дальнейшее снижение ГКС следует проводить на фоне месалазина** с последующим переходом на поддерживающую терапию месалазином** (гранулы, таблетки, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (ММХ) 2,0 - 2,4 г в сутки.

- Рекомендуется пациентам в случае непереносимости препаратов месалазина** или при необходимости повторного назначения ГКС в течение года и менее комбинировать ГКС с АЗА** 2,0 - 2,5 мг/кг или #МП** 1,5 мг/кг для достижения терапевтического эффекта [72, 89, 229, 230, 231, 232, 233].

Для азатиоприна** (АЗА) - Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 1)

Для #меркаптопурина** (МП) - Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии продолжение поддерживающей терапии АЗА** 2,0 - 2,5 мг/кг/сут или #МП** 1,5 мг/кг не менее 2 лет для сохранения ремиссии [72, 89].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется пациентам при отсутствии эффекта от ГКС в течение 2 недель назначение ГИБП - ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб**, адалимумаб**, голимумаб**), селективные иммунодепрессанты (ведолизумаб**), ингибиторы интерлейкина (устекинумаб**) или ТИС - селективные иммунодепрессанты (тофацитиниб**, упадацитиниб** или озанимод) для достижения ремиссии в виде индукционного (инициирующего) курса и поддерживающей терапии [90 - 96, 106, 238].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Схемы и дозы препаратов для ГИБП и ТИС в рамках индукционного (инициирующего) курса и поддерживающей терапии:

- для инфликсимаба** индукционный (инициирующий) курс предусматривает трехкратное введение на 0, 2 и 6 неделе внутривенно в дозе 5 мг/кг массы тела, затем такая же доза для поддерживающей терапии 1 раз в 8 недель

- для адалимумаба** индукционный (инициирующий) курс состоит из первого подкожного введения в дозе 160 мг, затем второго подкожного введения через 2 недели в дозе 80 мг, затем поддерживающая терапия в дозе 40 мг каждые 2 недели

- для голимумаба** индукционный (инициирующий) курс состоит из первого подкожного введения 200 мг, второго подкожного введения через 2 недели в дозе 100 мг, третьего введения - 100 мг или 50 мг исходя из массы тела пациента, далее поддерживающая терапия проводится в той же дозировке, подкожно каждые 4 недели

- для ведолизумаба** индукционный (инициирующий) курс предусматривает трехкратное введение на 0, 2 и 6 неделе внутривенно в дозе 300 мг, затем поддерживающее лечение по 300 мг внутривенно каждые 8 недель

- для устекинумаба** индукционная (инициирующая) доза вводится внутривенно в первый день с расчетом дозы по массе тела пациента на момент введения, далее через 8 недель первое поддерживающее подкожное введение в дозе 90 мг и далее терапия в дозе 90 мг подкожно каждые 12 или 8 недель при потере ответа).

- для тофацитиниба** 8-недельный индукционный (инициирующий) курс в дозе 10 мг x 2 раза в сутки, затем 5 мг x 2 раза в сутки в качестве поддерживающей терапии

- для упадацитиниба** 8-недельный индукционный (инициирующий) курс в дозе 45 мг в таблетках 1 раз в сутки и затем 30 мг или 15 мг в таблетках 1 раз в сутки в качестве поддерживающей терапии

- для озанимода индукционный (инициирующий) курс составляет 7 дней с постепенным увеличением дозы перорально (начиная с 0,23 мг в сутки до 0,92 мг в сутки) согласно инструкции по применению, на 8-й день и далее полная доза составляет 0,92 мг 1 раз в сутки.

У бионаивных пациентов любой из указанных препаратов может быть использован в качестве первой линии терапии [203]. Следует иметь в виду, что в первой линии терапии ведолизумаб** эффективнее адалимумаба** [210].

- Рекомендуется пациентам, получающим инфликсимаб**, комбинировать его с другими иммунодепрессантами (код АТХ L04AX) (АЗА** 2,0 - 2,5 мг/кг) для повышения эффективности лечения [72, 97, 98].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: допустимо применение #МП** 1,5 мг/кг вместо АЗА** в связи с тем, что МП** является метаболитом АЗА**. Для других ГИБП (адалимумаб** - (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), селективных иммунодепрессантов - ведолизумаб** (код АТХ L04AA33), ингибиторов интерлейкина устекинумаб** (код АТХ L04AC05) тофациниб** (код АТХ L04AA29), упадацитиниб** (код АТХ L04AA44), озанимод (код АТХ L04AA38), эффективность комбинации с иммуносупрессорами (другие иммунодепрессанты код АТХ L04AX) не доказана. Совместное применение азатиоприна** и тофацитиниба** противопоказано [99, 100].

- Рекомендуется пациентам при эффективности индукционного курса ГИБП и ТИС (Селективные иммунодепрессанты код АТХ L04AA: озанимод, упадацитиниб**, тофацитиниб**) проводить противорецидивную терапию тем же препаратом в соответствии с инструкцией по применению в течение, как минимум, 2 лет для поддержания ремиссии [91, 92, 93, 101, 102].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется пациентам при первичной неэффективности или потере ответа на любой из ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препаратов смена терапии на ведолизумаб**, тофацитиниб**, устекинумаб**, упадацитиниб** или озанимод для достижения ремиссии [93, 95, 96, 103, 104, 239].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: любой из указанных препаратов может быть назначен в качестве 2-ой и последующих линий терапии на фоне ГКС или без них. При выборе ведолизумаба** после ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) следует иметь в виду, что его эффективность в качестве препарата 2-ой линии ниже, чем в 1-ой линии [211]. Выбор устекинумаба** в качестве второй линии ГИБП при неэффективности первого ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) ассоциирован с лучшими результатами (достижением клинического ответа и клинической ремиссии), по сравнению с переводом пациента на другой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или ведолизумаб** [225, 226].

- Рекомендуется пациентам при потере ответа на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препараты в 1-ой линии терапии (рецидив ЯК на фоне ранее достигнутой ремиссии) оптимизация терапии в виде увеличения дозы препарата (10 мг/кг инфликсимаба** каждые 8 недель, 100 мг голимумаба** каждые 4 недели, 80 мг адалимумаба** каждые 2 недели) или сокращения интервалов между введениями (#инфликсимаб** до 4 - 6 недель, адалимумаб** 40 мг каждую неделю) или назначение препаратов другого механизма действия: ведолизумаба**, тофацитиниба**, устекинумаба**, упадацитиниба** или озанимода для достижения терапевтического эффекта [90, 91, 92, 93, 101, 102, 104, 105, 240, 241, 242].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: смена на другой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препарат возможна, но ее эффективность ниже, чем при переходе на препараты других классов (ведолизумаб**, тофацитиниб**, устекинумаб**, упадацитиниб** или озанимод).

- Рекомендуется пациентам при потере ответа на ведолизумаб** в стандартной дозе 300 мг каждые 8 недель оптимизация терапии в виде сокращения интервалов между введениями до 4 недель или смена на биологический препарат другого класса (ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), устекинумаб**, тофацитиниб**, упадацитиниб**, озанимод) [106, 211, 244, 264].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: эффективность ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) во 2-й линии терапии после потери ответа на ведолизумаб** не снижается по сравнению с их эффективностью в 1-ой линии, т.е. применение ведолизумаба** не влияет на последующую эффективность ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) [211, 212].

- Рекомендуется пациентам при потере ответа на устекинумаб** в стандартном режиме введения каждые 12 недель оптимизация терапии в виде сокращения интервалов между введениями до 8 недель или смена на препарат другого класса ГИБП или ТИС: ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб** (код АТХ L04AB02), адалимумаб** (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), селективные иммунодепрессанты (ведолизумаб** код АТХ L04AA33, тофацитиниб** код АТХ L04AA29, упадацитиниб** код АТХ L04AA44, озанимод код АТХ L04AA38) [104, 244, 245, 246].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендуется пациентам при потере ответа на тофацитиниб** в стандартной дозе 10 мг в день оптимизация терапии до 20 мг в день [107].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: доказательная база о возможности перехода с тофацитиниба** на биологические препараты недостаточна. Смена препаратов возможна и остается на усмотрение лечащего врача. При достижении стабильной клинико-эндоскопической бесстероидной ремиссии длительность биологической терапии определяется лечащим врачом. В большинстве стран лечение проводят в течение многих лет. Ранняя отмена препаратов, как правило, приводит к рецидиву ЯК в короткие сроки. При невозможности пролонгированного использования ГИБП и ТИС, поддерживающая терапия проводится только иммуносупрессорами (Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы: АЗА**, #МП**).

- Рекомендуется пациентам при рецидиве, возникшем на фоне поддерживающей терапии азатиоприном** код АТХ L04AX01 или #меркаптопурином** код АТХ АТХ L01BB026), назначение ГИБП ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаб** (код АТХ L04AB02), адалимумаб** (код АТХ L04AB04), голимумаб** (код АТХ L04AB06), ведолизумаб** (код АТХ L04AA33) или ингибитора интерлейкина устекинумаб** (код АТХ L04AC05)) или селективных иммунодепрессантов (ТИС) (тофацитиниба** код АТХ L04AA29, упадацитиниба** (код АТХ L04AA44) или озанимода (код АТХ L04AA38)), с отменой тиопуринов согласно инструкции по медицинскому применению [91, 92, 93, 94, 95, 96, 101, 238].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: любой из указанных препаратов может назначаться в качестве первой линии терапии (см. раздел 3.1.5).

- Рекомендуется пациентам, у которых обнаружена ДНК цитомегаловируса в слизистой оболочке толстой кишки терапия #ганцикловиром** в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 14 - 21 дня для элиминации возбудителя [26, 73].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: на период проведения лечения #ганцикловиром** отмена базисной терапии не требуется.