3.1 Медикаментозная терапия. Патогенетическое лечение

- Рекомендуется применение лекарственного препарата аталурен амбулаторным пациентам с МДД старше 2-х лет, у которых молекулярно-генетическое исследование выявило нонсенс-мутацию (замена кодона, кодирующего аминокислоту на стоп-кодон), с целью проведения патогенетической терапии [2, 36, 53, 54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций - A (Уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: амбулаторный пациент - это пациент, способный к самостоятельной ходьбе. Предлагается в реальной клинической практике трактовать "амбулаторность" больных МДД как способность ходить без использования вспомогательных средств и без указания дистанции и времени, а "потерей амбулаторности" считать состояние, при котором пациент вынужден постоянно использовать инвалидное кресло для передвижения как вне дома, так и в домашних условиях. Нонсенс-мутация ДНК проявляется образованием преждевременного стоп-кодона в матричной РНК (мРНК). В результате нарушается синтез полноразмерного белка дистрофина. Нонсенс-мутация выявляется у 18 - 20% российских пациентов с МДД. Аталурен действует на этапе трансляции белка в рибосоме, позволяет считывать информацию с мРНК, несмотря на наличие в ней преждевременного стоп-кодона, и синтезировать полноразмерный белок. Аталурен предназначен для лечения амбулаторных пациентов с МДД, вызванной нонсенс-мутацией в гене дистрофина, детям от 2 лет и старше. Принимается перорально. Рекомендуемая дозировка составляет 40 мг/кг в сутки (10 мг/кг сутки утром, 10 мг/кг днем, 20 мг/кг вечером) [56]. Интервал между утренней, дневной и вечерней дозой должен составлять 6 часов. Интервал между вечерней и утренней дозой должен составлять 12 часов. При потере амбулаторности коррекция дозировки не требуется. Последние опубликованные данные, отражающие опыт применения аталурена в реальной клинической практике, продемонстрировали, что применение аталурена приводит, в среднем, к увеличению продолжительности самостоятельной ходьбы у пациентов на 5,4 года по сравнению с пациентами, получающими только стандартную терапию (p < 0.0001) [37, 136]. Кроме того, в группе, получающей аталурен, только 20% пациентов утратили способность самостоятельно передвигаться по сравнению с 62% в группе, получавшими только стандартную терапию. Также, только у 3,3% пациентов, получавших аталурен, показатель ФЖЕЛ был менее 60%, в то время как в группе, получающих только стандартную терапию ФЖЕЛ < 60% было у 36,5% пациентов (p < 0.0001), что говорит о способности аталурена длительно сохранять дыхательную функцию у пациентов с МДД [36].

Терапия кортикостероидами системного действия.

- Рекомендуется назначение терапии препаратом #преднизолон** в дозе 0,75 мг/кг/сутки перорально после завершения формирования двигательных навыков, но до начала угасания моторных функций (на стадии плато), всем пациентам с МДД/МДБ с целью снижения воспалительных процессов, замедления утраты мышечной силы и функций, уменьшения риска развития ортопедических осложнений, стабилизизации функционального состояния дыхательной и сердечно-сосудистой систем [2, 34, 35, 37, 38, 39].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: кортикостероиды системного действия являются текущим "золотым" стандартом лечения пациентов с МДД, которые изменили естественное течение заболевания за счет замедления прогрессирования ухудшения двигательных и легочных функций, уменьшения количества ортопедических осложнений и операций на позвоночнике, а также увеличения продолжительности жизни. Положительные эффекты кортикостероидов системного действия объясняются их противовоспалительной активностью, особенно в мышцах с низким уровнем дистрофина, что помогает сохранить способность к передвижению за счет задержки развития разрушения мышц [104]. Глюкокортикоиды уменьшают некроз мышц и воспаление за счет модулирования клеточного ответа на воспаление, усиливает пролиферацию миогенных стволовых клеток-предшественников или миобластов и, таким образом, усиливает регенерацию и рост мышц, снижают скорость распада мышечных клеток, модифицирую транскрипцию и повышая экспрессию дистрофина в пораженных мышечных волокнах или увеличивая синтез синергетических молекул, таких как мышечные гликопротеины, которые дополняют действие дистрофина, обладают иммунодепрессивной функцией, снижая количество T-клеток [140]. Масштабные исследования продемонстрировали, что применение кортикостероидов системного действия продлевает в среднем на 3 - 5 лет амбулаторное состояние пациентов с МДД [36]. Начало гормональной терапии зависит от фазы развития двигательной функции ребенка, первоначального физического статуса, наличия ранних осложнений, формы и течения заболевания. Начинать терапию кортикостероидами системного действия не показано ребенку, у которого продолжают формироваться двигательные навыки, особенно если он младше 2 лет. В типичном случае у мальчика с МДД двигательные навыки продолжают развиваться до возраста 4 - 6 лет, хотя и более медленными темпами, чем у его ровесников. Кортикостероиды системного действия следует назначать, не дожидаясь начала угасания моторных функций, в тот момент, когда естественное развития моторных функций у ребенка больше не отмечается (фаза плато) [34]. Начало приема кортикостероидов системного действия до семи лет оказывает наиболее выраженный эффект на способность и продолжительность самостоятельного передвижения [103]. Эффективность гормональной терапии зависит от физиологических особенностей детского организма, индивидуальной переносимости, адекватного подбора суточной дозы и режима, мониторинга и контроля побочных эффектов. При непереносимости #преднизолона** возможно применение других форм кортикостероидов системного действия [34, 35, 37].

- Рекомендуется пациентам с МДД/МДБ при непереносимости регулярной терапии #преднизолоном** проводить терапию по интермиттирующим схемам (через день, по выходным, 10 дней прием, 10 дней перерыв) с целью снижения частоты развития побочных эффектов и повышения приверженности к лечению [2, 34]. Показан следующий режим дозирования: доза глюкокортикоидов увеличивается до набора пациентом веса в 40 кг, то есть максимальная доза составляет 30 мг в день. Если наблюдаются непереносимые побочные эффекты, дозировку следует постепенно уменьшить на 20 - 25% [1].