3.3. Профилактическое лечение

Профилактическая терапия - необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией.

Профилактика заключается в систематическом применении факторов свертывания крови или эмицизумаба** (последний только для пациентов с тяжелой формой гемофилии A) с целью предотвращения кровотечений и развития гемофилической артропатии. Профилактическая терапия, которая начинается при отсутствии признаков повреждения суставов, до трехлетнего возраста и, хотя бы, до второго эпизода гемартроза называется первичной.

Первичная профилактика является наиболее эффективной для предотвращения поражения опорно-двигательного аппарата. Решение о начале постоянной профилактической заместительной терапии необходимо принимать с учетом состояния венозного доступа. При необходимости может решаться вопрос об установке центрального венозного катетера, который может быть имплантирован и использован только в случае возможности обеспечения адекватного обеспечения необходимыми расходными материалами, ухода и наблюдения пациента по месту жительства.

Вторичная профилактика начинается после двух или более гемартрозов при наличии минимальных признаков повреждения сустава. Третичная профилактика назначается в любом возрасте при наличии повреждения сустава/суставов. Может быть постоянной или краткосрочной (периодической).

Профилактическая терапия не устраняет уже развившееся повреждение сустава, но уменьшает частоту кровотечений и может замедлить прогрессирование артропатии и улучшить качество жизни.

Показаниями для проведения постоянной профилактической заместительной терапии факторами свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) являются: тяжелая форма гемофилии, среднетяжелая форма гемофилии при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений другой локализации. Пациентам с активностью фактора >= 5% постоянное или длительное профилактическое лечение необходимо при повторных кровоизлияниях в суставы, появлении признаков синовиита или артропатии, выраженных геморрагических проявлениях, требующих частых введений факторов свертывания крови.

Для оценки эффективности и решения о необходимости коррекции режима профилактики рекомендовано контролировать клинически и лабораторно проводимую профилактическую терапию. При клиническом контроле, решение о недостаточной эффективности профилактической заместительной терапии принимается в случаях: более 2-х эпизодов спонтанных гемартрозов в год, появления признаков хронического синовиита или прогрессировании артропатии, возникновения жизнеугрожающих кровотечений. Лабораторный контроль заключается в определении остаточной активности фактора перед следующим введением (должна быть не ниже 1%), контроле наличия ингибитора, и, по возможности, в проведении фармакокинетического исследования.

Для лабораторного мониторинга терапии следует использовать анализ, утвержденный для конкретного препарата, применяемого для лечения. Для плазматических факторов свертывания крови VIII**/IX**, рекомбинантных концентратов факторов свертывания крови (октоког альфа**, мороктоког альфа**, нонаког альфа**, эптаког альфа (активированный)**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VII человеческий рекомбинатный)**, лоноктоког альфа, туроктоког альфа) и факторы свертывания крови (рекомбинантных концентратов фактора свертывания крови с пролонгированным периодом полувыведения) (эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол, албутрепенонаког альфа) рекомендуется использование одностадийного или хромогенного метода. Для пациентов, получающих эмицизумаб**, при определении активности FVIII и титра ингибитора FVIII рекомендуется использовать хромогенный метод с бычьими факторами крови. Результаты одностадийного метода определения АЧТВ у пациентов, получающих эмицизумаб**, будут искажены из-за того, что в отличие от FVIII эмицизумаб** не требует активации тромбином для связи с субстратами. Как следствие, все тесты, основанные на АЧТВ, включая одностадийный анализ активности FVIII и определение титра ингибитора методом Бетезда будут давать искаженные результаты. Это необходимо учитывать при назначении и интерпретации результатов лабораторных тестов у пациентов, получающих эмицизумаб**, и тех, кому препарат был отменен менее 6 месяцев тому назад [43, 44].

Причинами недостаточно эффективной заместительной профилактической терапии могут быть: развитие ингибитора к фактору свертывания крови, назначение недостаточной дозы и/или кратности введения, несоблюдение режима введения и дозировок пациентом и родителями, индивидуальные особенности пациента, требующие применения более высоких доз или более частого введения препарата.

Решение о повышении дозы или кратности введения препарата при профилактической терапии должно быть принято, если имеются объективные клинические или лабораторные данные о ее неэффективности.

- Всем пациентам с тяжелой формой гемофилии и/или с тяжелым клиническим фенотипом заболевания рекомендовано проведение первичной профилактики с целью предотвращения развития гемофилической артропатии и инвалидизации пациентов [4, 11].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Пациентам с частыми повторяющимися кровоизлияниями в суставы (особенно пациентам, имеющим суставы-мишени) рекомендовано проведение вторичной или третичной профилактики [20, 27].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуемым режимом профилактики является [7, 20, 22, 24, 28 - 32]:

- пациентам с ГA - инфузия фактора свертывания крови VIII** (плазматического фактора свертывания крови VIII)/мороктоког альфа**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**, туроктоког альфа в дозе 25 - 40 МЕ/кг 1 раз в 2 дня или 3 раза в неделю; инфузия октокога альфа** у детей младше 6 лет в дозе 20 - 50 МЕ/кг 3 - 4 раза в неделю, для пациентов 6 лет и старше 25 - 40 МЕ/кг 1 раз в 2 дня или 3 раза в неделю, инфузия лоноктокога альфа у детей младше 12 лет в дозе 30 - 50 МЕ/кг 2 - 3 раза в неделю, для пациентов 12 лет и старше 20 - 50 МЕ/кг 2 - 3 раза в неделю; инфузия эфмороктокога альфа** в дозе 50 МЕ/кг с 3 - 5 дневным интервалом, доза и кратность введения может быть скорректирована на основе ответа пациента в диапазоне от 25 до 65 МЕ/кг; инфузия руриоктокога альфа пэгол у детей младше 12 лет в дозе 55 МЕ/кг 2 раза в неделю, для пациентов 12 лет и старше 40 - 50 МЕ/кг 2 раза в неделю.

- пациентам с ГB - инфузия фактора свертывания крови IX** в дозе 25 - 40 МЕ/кг 1 раз в 3 дня или 2 раза в неделю; инфузия нонаког альфа** 40 - 50 МЕ/кг 1 раз в 3 - 4 дня (#нонаког альфа для детей до 6 лет - 2 инфузии в неделю, 33 - 87 МЕ/кг [32]), инфузия албутрепенонаког альфа в дозе 35 - 50 МЕ/кг один раз в неделю.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при долгосрочной профилактике албутрепенонакогом альфа некоторым взрослым пациентам (старше 18 лет) с гемофилией B, у которых достигнут контроль кровотечений при введении препарата один раз в неделю, можно назначать препарат в дозировке до 75 МЕ/кг с интервалом в 10 или 14 дней, возможно дальнейшее увеличение интервалов введения (максимально - до 1 раза в 21 день). У пациентов детского возраста рекомендованный режим дозирования составляет от 35 до 50 МЕ/кг один раз в неделю.

При профилактическом лечении нонакогом альфа** у детей младше 12 лет, в зависимости от индивидуальных особенностей фармакокинетики, возраста, типа кровотечений, физической активности, в некоторых случаях могут использоваться более высокие дозы или укороченный интервал введения препарата [33]

Профилактическое введение любого препарата лучше проводить утром, чтобы максимальная активность фактора в крови была в период наибольшей активности. Протокол проведения профилактической терапии должен быть индивидуальным, насколько это возможно, в зависимости от возраста, венозного доступа, фенотипа кровотечений, активности фактора, коморбидности, социальной активности пациента и особенностей фармакокинетической кривой. В некоторых случаях (при повышенном травматизме, индивидуальных особенностях фармакокинетики в отсутствие ингибитора к FVIII) возможно применение более высоких доз факторов свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) для профилактического лечения.

- Для пациентов с тяжелой формой гемофилии A рекомендовано проведение профилактического лечения эмицизумабом**: нагрузочная доза 3 мг/кг массы тела - 4 введения с интервалом в 7 дней, с последующим регулярным введением препарата в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в неделю или 3 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели [34].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: эмицизумаб** представляет собой биспецифичное гуманизированное моноклональноее антитело, связывающее активированный FIX c FX и восполняющее функции активированного FVIII. На действие эмицизумаба** не влияет концентрация FVIII и наличие ингибитора к нему. Решение вопроса о применении эмицизумаба** принимается лечащим врачом с учетом дополнительных факторов (венозного доступа, клинического течения заболевания, наличия артропатии, комплаентности и коморбидности пациента). Возможно применение у пациентов любого возраста. Эмицизумаб** вводится подкожно, выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро. При возникновении кровотечения при проведении профилактики эмицизумабом** необходимо дополнительное введение фактора свертывания крови VIII** (предпочтительно)/октоког альфа**/мороктоког альфа**/симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**/туроктоког альфа в стандартных дозировках.