3.5. Лечение ингибиторной гемофилии

Появление ингибитора FVIII/FIX считается самым тяжелым осложнением, связанным с лечением гемофилии. Ингибиторы - алло-антитела (IgG), которые нейтрализуют экзогенные FVIII/FIX.

Появление ингибитора в основном проявляется отсутствием клинического ответа на стандартную терапию факторами свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) или появлением кровотечений на профилактической терапии.

Наиболее часто ингибиторы появляются у пациентов с тяжелой формой гемофилии (до 30% пациентов с тяжелой формой ГA и до 3 - 5% пациентов с тяжелой формой ГB). Наиболее часто ингибитор развивается в первые 20 - 50 (до 100) ДВ фактора и после интенсивной терапии при хирургическом вмешательстве.

Поскольку при появлении ингибиторов стандартная заместительная терапия факторами свертывания крови VIII**/октокогом альфа**, мороктокогом альфа**, симоктокогом альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**, туроктокогом альфа, лоноктокогом альфа, руриоктокогом альфа пэгол или концентратом фактора свертывания крови IX**/нонакогом альфа**, албутрепенонакогом альфа становится неэффективной, риск тяжелых осложнений и даже смерти от кровотечения у этих больных выше.

При умеренной или легкой гемофилии ингибитор может нейтрализовать эндогенный FVIII/FIX, преобразуя, тем самым, клинический фенотип заболевания в тяжелую форму.

Особенности течения ингибиторной ГB. До 50% пациентов с ингибиторной ГB могут иметь тяжелые аллергические реакции, в том числе анафилаксию, при применении FIX**. Такие реакции часто бывают первым симптомом развития ингибитора.

- У пациентов с гемофилией с низким титром ингибитора рекомендовано купировать кровотечение введением факторов свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) в дозах, превосходящих стандартные в 3 раза, или введением препаратов шунтирующего действия [35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: выбор препарата для лечения должен основываться на титре ингибитора, клиническом ответе на терапию и характере кровотечения.

- Рекомендовано проводить лечение кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора только препаратами шунтирующего действия [3, 9, 20, 36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в настоящее время к препаратам шунтирующего действия относятся 2 препарата: антиингибиторный коагулянтный комплекс** и эптаког альфа (активированный)**. Достоверной разницы эффективности, безопасности и стоимости лечения этими препаратами не получено. Однако имеются данные об индивидуальных особенностях ответа пациента на каждый из препаратов, что необходимо учитывать при выборе лечения в каждом конкретном случае.

Дозы препаратов с шунтирующим действием для купирования кровотечения:

- #антиингибиторный коагулянтный комплекс** назначается в дозе 30 - 100 Ед/кг каждые 12 - 24 часа. Максимальная суточная доза 200 Ед/кг (для пациентов, получающих эмицизумаб** - не более 100 ЕД/кг/сут);

- #эптаког альфа (активированный)** назначается в дозе 90 - 120 мкг/кг каждые 2 - 4 часа до остановки кровотечения. Возможно однократное эптакога альфа (активированного)** введение в сутки в дозе 270 мкг/кг.

- Рекомендовано при гемофилии, осложненной ингибитором, проведение длительной профилактической терапии антиингибиторным коагулянтным комплексом** в режиме 85 +/- 15 (60 - 100) Ед/кг каждые 12 часов при проведении индукции иммунологической толерантности (ИИТ), до снижения титра ингибитора менее 2 БЕ; вне ИИТ - проведение профилактической терапии #антиингибиторным коагулянтным комплексом** в дозе 50 - 100 Ед/кг 2 - 3 раза в неделю или через день [38 - 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с гемофилией, осложненной ингибитором, проводить краткосрочную (в течение 3-х месяцев) профилактическую терапию эптаког альфа (активированным)** в режиме 90 мкг/кг 1 раз в день [9, 20].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендовано пациентам с ингибиторной формой гемофилии A проводить профилактическое лечение препаратом эмицизумаб** в дозах 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых 4-х недель, затем 1,5 мг/кг один раз в неделю или 3.0 мг/кг 1 раз в 2 недели, или 6.0 мг/кг 1 раз в четыре недели. Эмицизумаб** вводится подкожно, выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро [5, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: на действие эмицизумаба** не влияет концентрация FVIII и наличие ингибитора к нему.

- Первой линией терапии у пациентов с ингибиторной формой ГA рекомендовано проведение индукции иммунологической толерантности (ИИТ) с целью элиминации ингибитора [9, 10, 41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: оптимальные сроки начала ИИТ - сразу после выявления ингибитора. Эффективность ИИТ значительно повышается, если в начале терапии титр ингибитора не превышает 10 БЕ. Тем не менее, высокий титр ингибитора не является противопоказанием к ИИТ. ИИТ может проводиться с использованием любого препарата FVIII (фактор свертывания крови VIII**, фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**, октоког альфа**, мороктоког альфа**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VII человеческий рекомбинантный)**, лоноктоког альфа, туроктоког альфа, эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол). Предпочтительно проводить ИИТ фактором свертывания крови VIII**. При проведении ИИТ недопустимо менять фактор свертывания крови VIII**, поскольку это значительно ухудшает прогноз терапии. Перед проведением ИИТ необходимо убедиться в наличии достаточного количества препарата.

Оптимального режима проведения ИИТ нет. Для пациентов с высокореагирующим ингибитором, независимо от титра ингибитора на момент начала ИИТ, рекомендована начальная схема 100 - 150 МЕ/кг препарата FVIII каждые 12 часов. Для пациентов с низкореагирующим ингибитором рекомендовано начинать ИИТ по схеме 50 - 100 МЕ/кг препарата ежедневно или каждый второй день.

Снижение дозы и кратности введения препарата начинается после достижения следующих показателей: титр ингибитора - менее 0,6 БЕ, нормализация теста восстановления (более 66%) и нормализация периода полувыведения (более 7 часов). Снижение дозы препарата проводится постепенно по схеме с постоянным лабораторным контролем. После достижения дозы в 30 - 50 МЕ/кг 1 раз в 2 дня необходимо продолжить терапию в режиме вторичной/третичной профилактики в данной дозе длительно. Альтернативным вариантом профилактики после достижения толерантности является применение эмицизумаба** в стандартных режимах. Отмена профилактического лечения может привести к рецидиву ингибитора. Максимальная длительность ИИТ 3 года. Критерии эффективности ИИТ представлены в таблице 3.

Таблица 3. Критерии эффективности ИИТ

Выбор препарата для проведения ИИТ должен быть индивидуальным.

При проведении ИИТ необходимо избегать любых воздействий и препаратов, стимулирующих иммунные реакции, в том числе вакцинации, применения препаратов интерферона и других видов иммунотерапии.

- Пациентам с ингибиторной формой ГA во время ИИТ для купирования геморрагического синдрома во время ИИТ рекомендовано применение препаратов шунтирующего действия: антиингибиторного коагулянтного комплекса** или эптакога альфа (активированного)** [3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с ингибиторной формой ГA во время ИИТ для профилактики геморрагического синдрома во время ИИТ рекомендовано применение эмицизумаба** в стандартных режимах [43]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в случае использования эмицизумаба** при проведении ИИТ дозы и режимы введения концентратов #фактора свертывания крови VIII** должны быть изменены: 50 - 100 МЕ/кг с введением 3 раза в неделю, или через день, или ежедневно в зависимости от титра ингибитора [44]. В сериях клинических наблюдений пациентов, получающих ИИТ на фоне продолжающейся профилактики эмицизумабом** повышения риска побочных и/или тромботических явлений не зарегистрировано.

- Рекомендовано пациентам с ингибиторной формой ГA прекратить ИИТ и перевести пациента на терапию препаратами шунтирующего действия или эмицизумабом**, при отсутствии тенденции к снижению ингибитора в течение 12 месяцев от начала высокодозной терапии [45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: возможно повторное проведение ИИТ с использованием другого препарата или изменением режима терапии.

Опыт проведения ИИТ у пациентов с ингибиторной ГB ограничен. Это обусловлено очень низкой эффективностью и аллергическими реакциями.