Факторы риска развития меланомы кожи у пациентов с меланоформными невусами

1) Меланома в анамнезе у пациента

Риск развития второй первичной меланомы у пациентов с меланомой в анамнезе выше, чем в общей популяции. Вторая опухоль выявляется у 1 - 11% пациентов, у половины из них в течение первого года [115, 116]. При наличии меланомы у родственников пациента этот показатель увеличивается до 19% [117]. У трети из этих пациентов вторая меланома выявляется одновременно с первой, остальные - в процессе наблюдения (117).

2) Немеланомный рак кожи в анамнезе у пациента (базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, грибовидный микоз)

Поскольку развитие злокачественных эпителиальных опухолей кожи (базалиомы, плоскоклеточной карциномы), как и меланомы, коррелирует с кумулятивной экспозицией ультрафиолета, полученной в течение жизни, риск развития меланомы у пациентов с указанными злокачественными эпителиальными опухолями кожи в анамнезе повышен в 17 раз. При этом 80% образований возникает на закрытых участках кожи [118]. У пациентов с грибовидным микозом риск развития меланомы кожи повышается в 15 раз, возможно, вследствие применения иммуносупрессивной терапии [119].

3) Меланома у родственников (включая синдром семейных атипичных невусов и меланомы) и некоторые другие злокачественные опухоли и наследственные синдромы у родственников

До 12% пациентов меланомой имеют наследственную форму заболевания [119 - 121]. Наследственную форму меланомы следует подозревать при множественных случаях меланомы по одной линии родственников в семье, при множественных первичных злокачественных опухолях у одного пациента и при установлении диагноза меланомы в молодом возрасте (до 40 лет). При этом меланома у одного родственника повышает риск ее развития у пациента в 1,7 раза, наличие меланомы у двух родственников увеличивает риск в 9 раз.

4) FAMMM-синдром (синдром семейных атипичных невусов и меланомы) регистрируется тогда, когда у двух и более родственников первой линии (т.е., у родителей, братьев/сестер или детей) имеются множественные диспластические невусы и меланома в анамнезе [122]. В популяции этих пациентов накапливаются мутации зародышевой линии в гене CDKN2A, а также в генах CDK4 и ARF, с аутосомно-доминантным наследованием и неполной пенетрантностью. Меланомы у этих пациентов возникают в более молодом возрасте, чем обычно [123].

5) Возраст и пол - мужчины старше 50 лет

Меланомы в этой группе пациентов чаще быстро растут, имеют толщину >= 3 мм, и преимущественно относятся к узловому типу [124].

6) Новые, изменяющиеся невусы, или невусы, сопровождающиеся субъективными ощущениями

Особенно подозрительны новые или изменяющиеся меланоцитарные новообразования, обнаруживаемые во взрослом и пожилом возрасте [124].

7) Удаление пигментных новообразований (удаление доброкачественных новообразований кожи) в анамнезе по причине подозрения на меланому (в том числе гистологически верифицированных как диспластические невусы либо меланома)

Следует подчеркнуть, что удаление диспластических невусов не отменяет риск развития меланомы кожи, поскольку 70% меланом развивается de novo. Поэтому в настоящее время считается более целесообразной тактика динамического наблюдения пациентов с диспластическими невусами с удалением наиболее подозрительных из них либо значительно меняющихся [124].

8) Интенсивная инсоляция

Известно, что наличие солнечных ожогов в детстве удваивает риск развития меланомы. Кроме того, режим инсоляции в течение жизни влияет на спектр новообразований, развивающихся впоследствии. Интенсивная эпизодическая инсоляция (например, в отпускной период) связана с наибольшим риском развития меланомы, в особенности поверхностно-распространяющейся ее формы. При хронической постоянной инсоляции развиваются актинический кератоз, плоскоклеточный рак и лентиго-меланома (124).

9) Искусственное ультрафиолетовое облучение (сеансы загара в солярии, фототерапия, использование УФ-ламп при маникюре)

Искусственное УФ-облучение вносит существенный вклад в заболеваемость меланомой кожи. Экспозиция УФА в дозе за единицу времени во время обычного сеанса в солярии значительно выше, чем при загаре на солнце. Многократные сеансы загара в солярии - основная причина роста заболеваемости меланомой среди молодых женщин: в Австралии у 76% светлокожих пациентов в возрасте от 18 до 29 лет появление меланомы было связано с использованием соляриев [125].

Повышенный риск развития меланомы кожи может наблюдаться у больных дерматозами, получающих длительную, многокурсовую ПУВА-терапию. Имеются данные о том, что у пациентов с длительно существующим псориазом, получивших более 250 сеансов ПУВА-терапии, частота развития меланомы через 15 лет после лечения увеличивается в 5 раз, а через 25 лет - в 10 раз [126].

10) Профессиональная вредность

Воздействие ультрафиолета в связи с выполнением профессиональных обязанностей тоже следует считать существенным фактором риска. Одним из примеров служат пилоты и члены летного экипажа, поскольку исследования, проведенные на рабочем месте пилотов, показали, что в течение 56,6 минут, проведенных на рабочем месте, пилот получает дозу ультрафиолета, равную дозе, получаемой в течение 20 минут при посещении солярия [127].

11) Злокачественная опухоль, перенесенная в детстве (главным образом, пролеченная с использованием лучевой терапии)

Известно, что лучевая терапия повышает риск развития базалиом, при этом риск развития меланомы также повышается, хотя и в меньшей степени. Поэтому пациенты из этой группы подлежат ежегодному осмотру дерматолога [124].

12) Носители мутации в гене CDKN2A и родственники первой степени родства

Генетическая предрасположенность к развитию меланомы, подтвержденная соответствующими исследованиями, сопряжена с высоким риском развития меланомы кожи и служит показанием к регулярному наблюдению в учреждении, специализирующемся на диагностике меланомы кожи (Раздел 1.5).

13) Пигментный фенотип

Первый и второй фототип кожи по Т.Б. Фицпатрику относится к факторам риска развития меланомы. Очень большое количество веснушек удваивает риск по сравнению с отсутствием или небольшим их количеством, в особенности при расположении веснушек на верхней части спины [128].

Важно отметить, что у пациентов с I или II фототипом кожи чаще развиваются беспигментные меланомы, поэтому настороженность врача в отношении беспигментных новообразований у этих пациентов должна быть повышена. Кроме того, эти пациенты подлежат наблюдению независимо от других факторов риска [124].

14) Признаки фотоповреждения кожи

К признакам фотоповреждения кожи относятся неравномерная пигментация кожи, солнечное лентиго и лентиго на губах, солнечный эластоз, пойкилодермия, ромбовидная кожа на задней поверхности шеи, актинический кератоз. Наличие этих изменений указывает на большую дозу ультрафиолетового облучения, полученного в течение жизни, и косвенно свидетельствует о формировании соответствующих мутаций, способных приводить к малигнизации клеток кожи. Поэтому наличие перечисленных признаков фотоповреждения кожи свидетельствует о повышении риска развития меланомы кожи (в особенности меланомы по типу злокачественного лентиго) и кератиноцитарных злокачественных опухолей [125].

16) Множественные простые невусы или более 20 невусов на коже рук диаметром 2 и более мм

Критерии множественных невусов в разных странах отличаются. Так, в Австралии и Новой Зеландии множественными считают более 100 невусов (Рабочая группа по пересмотру руководства Австралийского сообщества по борьбе с раком (2008)). В отдельных странах (Канада, Великобритания) более 50 невусов относят к факторам высокого риска, а более 100 - к факторам очень высокого риска. В Шотландии уже более 10 невусов диаметром > 2 мм считают фактором высокого риска.

В большинстве европейских стран множественными считают более 50 невусов. Конечно, в рамках амбулаторного приема пациентов подсчет общего числа невусов может представлять определенные трудности. Поэтому весьма полезными стали результаты многоцентрового поперечного исследования 2175 пациентов, в котором оценивали корреляцию числа невусов на коже рук с общим числом невусов. Авторы подтвердили, что обнаружение у пациента 20 и более невусов диаметром > 2 мм на коже рук позволяет отнести его к группе риска, поскольку это число коррелирует с множественными невусами (более 50) на коже тела [130]. Необходимо подчеркнуть, что этот прием применяется только у пациентов в возрасте до 50 лет, поскольку в старшем возрасте меланоцитарные новообразования регрессируют.

17) Атипичные невусы

Клинические критерии диагностики атипичных невусов включают ряд параметров. Хотя бы один участок образования должен иметь структуру пятна, а также должны присутствовать как минимум три из следующих признаков [131]: нечеткая граница, диаметр 5 мм и более, изменение цвета (потемнение или посветление, появление новых цветов), неровные очертания, наличие эритемы. В настоящее время убедительно доказано, что чем больше диспластических невусов у пациента, тем выше у него риск развития меланомы: наличие одного диспластического невуса сопряжено с повышением риска в 1,45 раз, при наличии пяти диспластических невусов риск увеличивается в 6 раз. Кроме того, наличие диспластических невусов повышает риск развития множественных первичных меланом [124].

18) Врожденные меланоцитарные невусы

Врожденными считают невусы, имеющиеся при рождении или появившиеся в течение первого года жизни [132]. Различают малые (< 1,5 см), средние (1,5 - 20 см) и крупные/гигантские (> 20 см) меланоцитарные невусы [4]. В свою очередь крупные и гигантские невусы подразделяются на три группы: G1 (21 - 30 см), G2 (31 - 40 см), G3 (> 40 см).

Как известно, риск развития меланомы кожи прямо пропорционален размеру ВМН. У пациентов с маленьким или средним врожденным меланоцитарным невусом лишь в 1% случаев в течение жизни разовьется меланома [133]. В то же время врожденные меланоцитарные невусы являются одним из важнейших факторов, ассоциированных с развитием меланомы у детей: по данным Bonifazi E. И соавторов у детей младше 12 лет треть случаев меланомы была связана с гигантским врожденным меланоцитарным невусом [134]. В целом частота развития меланомы у пациентов с врожденным меланоцитарным невусом варьирует от 0,05 до 10,7%. В одном из исследований, при наблюдении за 6571 пациентами с врожденными меланоцитарными невусами в течение 3,4 - 23,7 лет лишь у 0,7% из них развилась меланома. Риск развития меланомы сильно зависел от размера невуса, был самым высоким при гигантских ВМН, достигая максимума в детском возрасте [135].

Следует отметить, что риск наиболее высок у пациентов с гигантскими врожденными меланоцитарными невусами в области позвоночника и черепа или множественными сателлитными очагами, поскольку такие образования могут сопровождаться нейрокожным меланозом. Симптомами нейрокожного меланоза являются повышенное внутричерепное давление, компрессия спинного мозга или меланома лептоменингеальных оболочек. Манифестация симптомов нейрокожного меланоза свидетельствует о плохом прогнозе, так как у 50% пациентов развивается меланома лептоменингеальных оболочек. Фатальный исход у более половины пациентов с нейрокожным меланозом, сопровождающимся симптомами, наступает примерно в течение 3 лет после появления симптомов (преимущественно в возрасте до 10 лет) [136].

19) Изменение невусов, выявленное при наблюдении

Следует отметить, что все невусы в определенный момент жизни появляются, растут, изменяются и затем во второй половине жизни регрессируют. При ежегодном осмотре около 5% невусов будут обнаруживать изменения при дерматоскопии. Поэтому трактовка выявленных изменений должна осуществляться с учетом следующих аспектов:

1) характеристики дерматоскопических изменений;

2) сравнения с остальными новообразованиями кожи;

3) оценки факторов риска у пациента.

При описании дерматоскопических изменений оценивают появление дерматоскопических признаков меланомы кожи. Если таковых нет, то обращают внимание на появление асимметричных дерматоскопических изменений структуры меланоцитарного новообразования. Симметричные изменения обычно считаются доброкачественными, однако у пожилых пациентов появление симметричных признаков роста отдельного меланоцитарного новообразования (кольцо глобул по периферии, лучистая модель строения) может быть признаком меланомы кожи [137].

Сравнению одного образования с остальными очагами придается особое значение, так как клиническое или дерматоскопическое отличие является подозрительным признаком.

Среди перечисленных факторов риска развития меланомы выделяют факторы высокого и очень высокого риска развития меланомы (Таблица 3).

Таблица 3. Факторы высокого и очень высокого риска (показание к обязательному наблюдению) [28].

Для удобства клинического обследования пациента факторы риска удобно группировать на выявляемые:

1) при опросе,

2) при осмотре,

3) при проведении инструментальных или лабораторных исследований.