1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Семейная средиземноморская лихорадка вызывается мутациями гена MEFV, расположенного на коротком плече 16-й хромосомы (1бр13.3) и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген MEFV экспрессируется преимущественно в гранулоцитах, состоит из 10 экзонов, регулирующих последовательность 781 аминокислотных остатков. В норме он кодирует белок, называемый пирин или маренострин, который экспрессируется циркулирующими нейтрофилами. Пирин относится к семейству транскрипционных факторов, определяется в цитоплазме миелоидных клеток, принимает участие в регуляции экспрессии провоспалительного цитокина ИЛ-1, обеспечивает снижение воспалительного ответа, вероятно, путем ингибирования активации и хемотаксиса нейтрофилов. Мутации гена приводят к синтезу дефектных молекул пирина; предполагают, что незначительные, неизвестные триггеры воспалительного ответа, которые в норме контролируются интактным пирином, не супрессируются, так как пирин дефектный. Клинические последствия включают спонтанные эпизоды преимущественно нейтрофильного воспаления в брюшной полости, а также в других местах.

Наиболее распространенная мутация - M694V (замена метионина на валин) - встречается у 80% обследованных с периодической болезнью, ассоциирована с тяжелым течением заболевания и высоким риском развития амилоидоза.

К настоящему времени известно 244 варианта мутаций гена MEFV.

Поскольку ССЛ является аутосомно-рецессивным заболеванием, для развития заболевания необходимо наличие носительства 2 патогенных мутаций на парных хромосомах: одинаковых - гомозиготность или разных - компаунд-гетерозиготность. Однако, заболевание может развиться и у носителей одной патогенной мутации - гетерозигот. Доля гетерозигот среди больных ССЛ в различных популяциях составляет от 16,5% до 33,8%. Примерно у 10% пациентов с достоверным диагнозом ССЛ мутации гена MEFV вообще не обнаруживаются. Большинство известных патогенных мутаций локализуются в 10 экзоне гена. Ряд мутаций локализован в экзонах 2, 3, 5, 9. Наиболее распространенными мутациями являются p.M680I, p.M694V, p.M694I, pK695R, pV726A, pA744S и pR761H. Мутации различаются по экспрессивности (патогенности). Наиболее экспрессивной мутацией, обуславливающей тяжесть течения и высокий риск неблагоприятного исхода, является мутация p.M694V. Ряд мутаций имеет неопределенное значение. Гомозиготность по наиболее распространенной в европейском регионе мутации p.E148Q может встречаться как у пациентов с клинически явной ССЛ, так и у здоровых индивидуумов [4 - 9].