3.3.1. Интравитреальное введение лекарственных средств

- Рекомендуются интравитреальные инъекции (в условиях операционной, под местной анестезией, после обработки кожи век, области вокруг глаз и глазной поверхности антибактериальными препаратами для местного применения (включая антисептики и дезинфицирующие средства, включая препараты йода) средств, препятствующих новообразованию сосудов - препаратов ранибизумаб** [42], афлиберцепт** [43], бролуцизумаба** [44] или глюкокортикоидов для местного применения (дексаметазон** в виде имплантата для интравитреального введения)** [45], возможно в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки [46] при наличии клинически значимого ДМО с целью уменьшения толщины сетчатки, стабилизации или повышения корригированной остроты зрения.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в настоящее время интравитреальное введение средств, препятствующих новообразованию сосудов (ингибиторов ангиогенеза), является терапией первой линии при ДМО с вовлечением центра макулы. Необходимо учитывать, что при сочетании лазеркоагуляции сетчатки и интравитреальных введений средств, препятствующих новообразованию сосудов, функциональный эффект отсроченного лазерного лечения будет лучше [23, 46 - 50].

- Ранибизумаб** - это фрагмент гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов A (VEGF-A). Избирательно связывается с VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165), предотвращая его взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток эндотелия, что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации эндотелиальных клеток [42, 51, 52].

- Афлиберцепт** - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. Действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A и плацентарный фактор роста с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов [43, 53, 54].

- Бролуцизумаб** представляет собой одноцепочечный фрагмент гуманизированного антитела (ScFv, single-chain variable fragment) с молекулярной массой 26 кДа, который является наименьшей функциональной единицей антитела, что позволяет вводить в одной дозе больше молей вещества, чем при применении зарегистрированных ранее антител к VEGF, с потенциальной возможностью более длительного действия, более высокой пенетрацией в ткани [44]. Бролуцизумаб** с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности с VEGF110, VEGF121 и VEGF165), тем самым препятствуя связыванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2.

При лечении ранибизумабом** изначально может потребоваться 3 или более последовательные ежемесячные инъекции до достижения максимальной остроты зрения или до стабилизации заболевания, которая определяется как отсутствие улучшения остроты зрения и/или анатомических параметров сетчатки в течение одного месяца после последней ежемесячной инъекции. После достижения стабилизации периодичность контрольных осмотров и временной интервал между инъекциями устанавливает врач в зависимости от особенностей клинической картины. В случае выбора режима "Лечение и продление" интервал между инъекциями следует увеличивать не более, чем на 1 месяц.

При лечении афлиберцептом** начинают с пяти последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по одной инъекции каждые два месяца. Через 12 месяцев лечения временной интервал между контрольными осмотрами и инъекциями может быть увеличен на основании оценки изменения остроты зрения и анатомических показателей, периодичность контроля состояния и лечения устанавливает врач в зависимости от течения заболевания. У пациентов с ДМО и исходной остротой зрения 0,4 и ниже наибольший функциональный результат ожидается при применении афлиберцепта** [26]. При лечении ДМО использование афлиберцепта** позволяет снизить необходимость применения лазеркоагуляции сетчатки [47, 48].

При лечении бролуцизумабом** первые пять инъекций производят с интервалом 6 недель. Далее врач может подбирать интервалы между инъекциями в индивидуальном порядке, основываясь на активности заболевания, которая оценивается по остроте зрения и (или) анатомическим параметрам. У пациентов без признаков активности заболевания введение препарата следует осуществлять каждые 12 недель (3 месяца). У пациентов с признаками активности заболевания введение препарата следует осуществлять каждые 8 недель (2 месяца) [44]. Если по результатам оценки анатомических параметров или остроты зрения можно сделать вывод, что пациент не получает пользы от проводимой терапии, следует прекратить инъекции.

В каждом клиническом случае окончательное решение о показаниях к лечению средствами, препятствующими новообразованию сосудов (ингибиторами ангиогенеза), выборе режима инъекций принимает врач на основе оценки особенностей клинической картины и течения заболевания.

Противопоказания к интравитреальному введению ранибизумаба**, афлиберцепта** или бролуцизумаба**:

- повышенная чувствительность к компонентам препарата,

- активные подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации,

- активный интраокулярный воспалительный процесс,

- беременность и период грудного вскармливания.

Глюкокортикостероид для местного применения (дексаметазон** в виде имплантата для интравитреального введения) обеспечивает длительное (до 6 месяцев) высвобождение действующего вещества в витреальной полости. Дексаметазон**, являясь сильнодействующим глюкокортикостероидом, подавляет воспаление, снижая выраженность отека, отложение фибрина, проницаемость капилляров и миграцию фагоцитов к месту воспаления. Глюкокортикостероиды подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов, а также предотвращают высвобождение простагландинов, часть из которых являются медиаторами кистовидного макулярного отека [45, 55 - 57].

Интравитреальное введение дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения рекомендуется пациентам с ДМО, резистентному к лечению средствами, препятствующих новообразованию сосудов, и лазерному лечению, особенно в случаях артифакии, а также пациентам с высоким кардиоваскулярным риском [26]. Кроме этого, применение имплантата дексаметазона** целесообразно у тех пациентов, которые не могут соблюдать график частых визитов в лечебное учреждение, требуемых при лечении средствами, препятствующих новообразованию сосудов [58].

Применение дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения требует длительного регулярного мониторинга ВГД. Повторное введение имплантата возможно приблизительно через 6 месяцев в случае снижения остроты зрения и/или увеличения толщины сетчатки.

Противопоказания к интравитреальному введению дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения:

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- активные подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации;

- развитая стадия глаукомы с декомпенсацией ВГД, не купирующегося медикаментозной терапией;

- афакия с разрывом задней капсулы хрусталика;

- наличие переднекамерной ИОЛ, ирис-клипс ИОЛ, заднекамерной ИОЛ с транссклеральной фиксацией при одновременном наличии разрыва задней капсулы хрусталика.

При интравитреальном введении лекарственных средств, препятствующих новообразованию сосудов или дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения следует учитывать потенциальный риск осложнений, таких как инфекционный и неинфенкционный эндофтальмит, ятрогеннная катаракта, гемофтальм, отслойка сетчатки и другие [19, 59].

При использовании лекарственных средств, препятствующих новообразованию сосудов или дексаметазона** в виде имплантата для интравитреального введения предупреждение снижения остроты зрения даже при отсутствии ее улучшения следует считать положительной динамикой по сравнению с естественным течением заболевания.

- Рекомендуется интравитреальное введение (в условиях операционной, под местной анестезией, после обработки кожи век, области вокруг глаз и глазной поверхности антибактериальными препаратами для местного применения (включая антисептики и дезинфицирующие средства, включая препараты йода) ферментного препарата - проурокиназы** пациентам с ПДР и преретинальным кровоизлиянием и/или гемофтальмом с целью ускорения его резорбции (возможно в сочетании с интравитреальным введением средства, препятствующего новообразованию сосудов - ранибизумаба**) [41, 60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Противопоказания к интравитреальному введению проурокиназы:

- индивидуальная гиперчувствительность к компонентам препарата;

- состояния с высоким риском развития кровотечения, в том числе заболевания крови;

- активные подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации;

- активный интраокулярный воспалительный процесс;

- беременность и период кормления грудью;

- хроническая почечная недостаточность (уровень креатинина сыворотки более 0,02 г/л, мочевины более 0,5 г/л);

- тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность (альбумин крови менее 30 г/л).