3.3.2 Основные классы препаратов для лечения дислипидемий

К средствам, корригирующим ДЛП, относятся статины, эзетимиб, фибраты, другие гиполипидемические средства (эзетимиб, омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты (омега-3 ПНЖК), алирокумаб**, эволокумаб**, инклисиран**).

Статины являются одними из наиболее изученных классов препаратов в профилактике ССЗ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от ССЗ при первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклеротической бляшки. Крупнейший метаанализ 19 исследований с различными статинами показал снижение смертности от всех причин на 14%, частоты сердечно-сосудистых событий на 27%, нефатальных и фатальных коронарных осложнений на 27%, инсульта на 22% при снижении уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л [51]. Относительное снижение риска при первичной профилактике сопоставимо с таковым во вторичной профилактике. Доступные данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной степени зависит не от препарата, а от степени снижения ХС ЛНП. В РФ представлены (в порядке убывания гиполипидемического эффекта) розувастатин в дозах 5, 10, 15, 20 и 40 мг, аторвастатин** - 10, 20, 30, 40 и 80 мг/сут, питавастатин - 1, 2 и 4 мг, симвастатин** - 10, 20 и 40 мг. Максимальное снижение ХС ЛНП на 50 - 55% возможно при применении высоких доз розувастатина и аторвастатина**. Статины различаются по своим свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости. Всасывание препаратов варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина. Препараты, потенциально взаимодействующие с статинами, представлены в таблице П3, приложении Г4 [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60]. Важно отметить, что по данным опубликованного в 2014 году метаанализа 8 важнейших рандомизированных клинических исследований с статинами (n = 38153, 6286 ССО у 5387 человек) была продемонстрирована меньшая частота ССО при уровне ХС ЛНП < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл). При сравнении с участниками с уровнем ХС ЛНП > 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) было отмечено прогрессивное снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня ХС ЛНП: 2,0 - 2,6 ммоль/л (75 - 100 мг/дл), 1,3 - 2,0 ммоль/л (50 - 75 мг/дл), и < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл): 0,56 (95% ДИ 0,46 - 0,67), 0,51 (0,42 - 0,62) и 0,44 (0,35 - 0,55), соответственно [61]. В настоящее время для достижения ЦУ ХС ЛНП и снижения риска ССО оправдано использования трех статинов: розувастатина, аторвастатина**, питавастатина, симвастатина.

Фибраты. Механизм их действия заключается в активации альфа-рецепторов, активируемых активатором пероксисом (PPAR), расположенных в печени, мышцах, жировой ткани, сердце, почках, макрофагах и тромбоцитах. Основная роль PPAR-рецепторов заключается в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, воспаления, функции эндотелия. Активированные PPAR-рецепторы связываются со специфическими участками ДНК, стимулируя или угнетая основные гены, кодирующие метаболические процессы. При этом необходимо отметить, что из класса фибратов только фенофибрат** может использоваться в комбинации со статинами [44]. Фенофибрат** увеличивает синтез апоА1, апоА2, активность ЛПЛ и снижает синтез апоСIII, апоВ100 и концентрацию малых плотных частиц ЛНП на 50%. Это ведет к увеличению уровня ХС ЛВП на 10 - 30%, ускорению превращения ХМ в их ремнанты, снижению уровня ХС ЛНП на 25%, уменьшению синтеза ТГ и ЛОНП. Уровень ТГ может снижаться до 50% [62, 63]. Помимо влияния на обмен липидов, фенофибрат** снижает уровень мочевой кислоты в среднем на 25%, фибриногена на 21%, С-реактивного белка на 34% [62, 63].

Ингибиторы абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибирует всасывание в кишечнике холестерина, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника (путем взаимодействия с белком NPC1L1), эзетимиб снижает количество холестерина, поступающего в печень. В ответ на снижение поступления ХС печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛНП, что ведет к увеличению клиренса ХС ЛНП из крови. В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛНП на 15 - 22%. Комбинация эзетимиба с статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15 - 20%. В исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) у пациентов с ХБП было отмечено снижение частоты развития ССЗ в основной группе, получавшей терапию эзетимибом в сочетании с симвастатином** по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 17% [64]. Исследование IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) - самое крупное и продолжительное рандомизированное клиническое исследование по применению эзетимиба, включившее 18144 больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома [38]. На момент включения больные не получали эзетимиба или максимальной дозы любого статина, но должны были иметь относительно невысокий уровень ХС ЛНП (1,3 - 3,2 ммоль/л или 50 - 125 мг/дл). Период наблюдения за больными достигал 7 лет. Через 1 год наблюдения средний уровень ХС ЛНП в группе эзетимиба составил 1,4 ммоль/л (54 мг/дл), что на 0,4 ммоль/л (14 мг/дл) меньше, чем в группе симвастатина**. В группе комбинированного лечения было продемонстрировано значимое снижение суммарного количества смертельных исходов вследствие сердечно-сосудистых причин, ИМ, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации и инсульта на 6,4% (относительный риск (ОР) = 0,936; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,89 - 0,99, р = 0,016), снижение абсолютного риска - на 2,0% [38]. Таким образом, эзетимиб может быть использован в качестве средства второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) Алирокумаб ** и эволокумаб ** (по АТХ - C10AX Другие гиполипидемические средства) являются ингибиторами (моноклональными антителами к) PCSK9 - белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ХС ЛНП гепатоцитов [65]. Повышенные уровень/функция PCSK9 снижают экспрессию рецепторов ЛНП и увеличивают концентрацию ХС ЛНП в плазме, в то время как снижение уровня/функции PCSK9 вызывает снижение ХС ЛНП в плазме крови [66]. Алирокумаб** в дозировках 75 и 150 мг и эволокумаб** в дозировке 140 мг подкожно с частотой введения 1 раз в 2 недели в клинических исследованиях показали возможность снижения уровня ХС ЛНП на 60% и риска сердечно-сосудистых осложнений на 15% у больных с АССЗ в комбинации с умеренной и высокоинтенсивной терапией статинами. Исследование FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) включило 27564 пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов: 22040 пациентов (81%) в прошлом перенесли ИМ (из них 5500 в сроки от 4 недель до 1 года перед включением в исследование), у 5330 (19%) в анамнезе был негеморрагический инсульт и у 3640 (13%) - периферический атеросклероз. Пациенты находились на адекватной гиполипидемической терапии: 69,2% получали статины в режиме высокой интенсивности и 30,4% - умеренной интенсивности, у 5,1% дополнительно к статину назначали эзетимиб. Участники, рандомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб** подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг в месяц, тогда как пациентам в группе контроля на протяжении исследования подкожно вводили плацебо [40]. Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. Была подтверждена высокая гиполипидемическая эффективность эволокумаба**: уровень ХС ЛНП снизился на 59% с 2,40 ммоль/л до 0,78 ммоль/л. Впервые было продемонстрировано положительное влияние терапии эволокумабом** на сердечно-сосудистые исходы: частота событий, оцениваемых по первичной конечной точке, в группе эволокумаба** была ниже на 15% (ОР = 0,85, 95% ДИ = 0,79 - 0,92, p < 0,001), а по вторичной точке - ниже на 20% (ОР = 0,80, 95% ДИ = 0,73 - 0,88, p < 0,001), чем в группе плацебо. Чуть позднее были представлены результаты дополнительного, заранее спланированного анализа, целью которого было определение связи между границами и степенью снижения уровня ХС ЛНП и частоты ССО [67]. В этот анализ были включены 25982 человека (94% от общего количества рандомизированных, 13013 - на эволокумабе**, 12969 - плацебо). Их ранжировали по уровню достигнутого к 4-й неделе лечения ХС ЛНП на 5 подгрупп: < 0,5 ммоль/л (n = 2669), 0,5 - 1,3 ммоль/л (n = 8003), 1,4 - 1,8 ммоль/л (n = 3444), 1,9 - 2,6 ммоль/л (n = 7471), > 2,6 ммоль/л (n = 4395). Было отмечено, что при снижении ХС ЛНП вплоть до 0,2 ммоль/л (7,7 мг/дл) уменьшается частота ССО без увеличения риска нежелательных явлений. Однако статистически значимое снижение частоты событий из первичной и вторичной конечных точек было показано только в первых двух подгруппах низких значений ХС ЛНП, т.е. менее 0,5 и 1,3 ммоль/л: на 24% и 15% [ОР = 0,76 (0,64 - 0,90) и 0,85 (0,76 - 0,96)] для первичной точки и на 31% и 25% [0,69 (0,56 - 0,85)] и [0,75 (0,64 - 0,86)] для вторичной точки, соответственно. В связи с этими данными авторы отметили целесообразность пересмотра целевого уровня ХС ЛНП в современных рекомендациях для лиц очень высокого сердечно-сосудистого риска. Исследование ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) с участием 18924 пациентов с перенесенным 1 - 12 месяцев назад ОКС продемонстрировало, что алирокумаб** статистически значимо снижает риск крупных сердечно-сосудистых событий. Они отмечались у 903 пациентов (9,5%) в группе терапии препаратом алирокумаб** и у 1052 пациентов (11,1%) в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ, 0,78 - 0,93; p < 0,001). Кроме того, на фоне алирокумаба ** снижался риск смерти от всех причин на 15%. У пациентов с исходно более высоким уровнем ХС ЛНП (100 мг/дл/2,6 ммоль/л) при применении алирокумаба ** отмечалось более выраженное снижение риска сердечно-сосудистых событий на 24% ниже (ОР 0,76; 95% ДИ, 0,65 - 0,87), а смерти от всех причин - на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ, 0,56 - 0,90), в сравнении с плацебо [41].

Инклисиран** - это химически модифицированная двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК). В гепатоцитах инклисиран** использует механизм РНК-интерференции, чтобы нацелиться на матричную РНК PCSK9 и запустить процесс ее деградации, тем самым увеличивая рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛНП, с последующим увеличением его захвата и уменьшением уровня ХС ЛНП в крови [157 - 160]. Инклисиран** вводится подкожно 3 раза в первый год, а затем два раза в год.

В группе клинических исследований ORION (A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease) 9, 10, 11 была подтверждена долгосрочная гиполипидемическая эффективность инклисирана** для следующих групп пациентов: СГХС, АССЗ и эквиваленты сердечно-сосудистого риска, такие как как СД 2 типа, СГХС или 10-летний риск ССО > 20% по Фрамингемской шкале или эквивалентной ей. Было установлено, что назначение инклисзирана приводит к снижению уровня ХС ЛНП у указанных категорий больных на 50 - 58%, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [161, 162]. Профиль безопасности инклисирана** сопоставим с плацебо [161, 162], не было получено данных о возникновении специфических серьезных нежелательных явлений, возникших в ходе лечения [50]. В метаанализе по результатам трех рандомизированных клинических исследований было показано снижение частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 24% (отношение рисков = 0,76; 95% доверительный интервал, 0,61 - 0,92) [252].

Омега-3 ПНЖК в соответствии с современными воззрениями являются основными препаратами для снижения уровня ТГ. Недавно завершившееся исследование REDUCE-IT (Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia) с участием 8179 пациентов доказало влияние омега-3 ПНЖК на твердые конечные точки [68]. Критериями включения были: установленные в анамнезе ССЗ (~70% пациентов) или СД 2-го типа + > 1 ФР, уровень ТГ 2,3 ммоль/л и < 5,6 ммоль/л, достигнутый целевой уровень ХС ЛНП > 1,03 ммоль/л и 2,6 ммоль/л. Первичной конечной точкой являлось время от рандомизации до первого события: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный ишемический инсульт, реваскуляризация, нестабильная стенокардия. Было продемонстрировано снижение относительного риска развития серьезных неблагоприятных СС событий на 25% (р < 0,001), в группе пациентов, принимавших омега-3 ПНЖК (форма эйкозопентаеновой кислоты 4 г/сут) в сравнении с плацебо. Таким образом, Омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты, могут использоваться для терапии ГТГ в дозе 2 - 4 г/сут.

Сравнение эффективности статинов, фибратов и эзетимиба представлено в таблице П4, приложении Г4.

Сводные данные по эффективности, дозам, побочным эффектам гиполипидемических препаратов приведены в таблице П8, приложении Г4.