Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 27.12.2022 N 49 "О Руководстве по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях"

VI. Внесение изменений в состав и способ производства исследуемого лекарственного препарата, при котором требуется подача заявления о внесении существенного изменения в досье исследуемого лекарственного препарата

VI. Внесение изменений в состав и способ производства

исследуемого лекарственного препарата, при котором требуется

подача заявления о внесении существенного изменения в досье

исследуемого лекарственного препарата

234. В соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза для каждого исследуемого лекарственного средства или вспомогательного лекарственного препарата на соответствующей производственной площадке следует вести досье на серии этих продуктов и постоянно обновлять его по мере выполнения фармацевтической разработки, обеспечивая надлежащее прослеживание предыдущих версий досье. Указания, представленные в настоящем разделе, касаются изменений в досье, о которых следует уведомлять уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов, и сроков, в которые следует предоставлять такие уведомления.

235. Заявителям следует уведомлять о произошедших изменениях документов и данных о качестве исследуемого лекарственного средства или вспомогательного лекарственного препарата, если они являются существенными и затрагивают:

а) импорт исследуемого лекарственного средства или вспомогательного лекарственного препарата;

б) изменение наименования или кода исследуемого лекарственного средства;

в) систему упаковки (укупорки) производителя активной фармацевтической субстанции;

г) спецификации на активную фармацевтическую субстанцию;

д) процесс производства активной фармацевтической субстанции;

е) процесс производства исследуемого лекарственного средства;

ж) спецификацию на выпуск и конец срока годности (срока хранения) исследуемого лекарственного средства;

з) спецификации на вспомогательные вещества, если они могут повлиять на функциональные характеристики исследуемого лекарственного средства;

и) срок годности (срок хранения), включая срок годности (срок хранения) исследуемого лекарственного средства после первого вскрытия его первичной упаковки или восстановления;

к) значимые изменения состава исследуемого лекарственного средства;

л) условия хранения исследуемого лекарственного средства;

м) аналитические методики в отношении контроля качества активной фармацевтической субстанции;

н) аналитические методики в отношении контроля качества исследуемого лекарственного средства;

о) аналитические методики для вспомогательных веществ, не включенных в Фармакопею Союза или фармакопеи государств-членов.

236. Изменения, указанные в пункте 235 настоящего Руководства, рассматриваются в качестве существенных, если они способны значимо повлиять на:

а) безопасность, физическое или психическое благополучие пациентов;

б) научную ценность исследования;

в) проведение или администрирование исследования;

г) безопасность или качество любого исследуемого лекарственного средства, используемого в клиническом исследовании.

237. Для признания изменений, указанных в пункте 235 настоящего Руководства существенными, достаточно соблюдения одного из критериев, указанных в пункте 236 настоящего Руководства. Перечень изменений, указанных в пункте 235 настоящего Руководства, не является исчерпывающим. Существенные изменения возникают также в иных аспектах клинического исследования. Поскольку оценка досье исследуемого лекарственного препарата должна позволять сделать вывод об обеспечении безопасности пациентов в рамках клинического исследования, каждое изменение, которое может привести к возникновению нового потенциального риска, следует рассматривать как существенное. К наиболее критичным изменениям относятся изменения профиля и вида примесей, показателей микробной контаминации, вирусной безопасности, губчатой энцефалопатии и в определенных случаях стабильности исследуемого лекарственного препарата, если при его хранении могут образоваться потенциально опасные продукты деградации.

238. Отдельное уведомление представляется только в случае, если изменения вносятся в ранее поданное досье исследуемого лекарственного средства. В случае если для назначения исследования предоставляется версия досье, которая уже включает в себя одно или несколько существенных изменений, то отдельное уведомление о таких изменениях представлять не требуется.

239. При внесении несущественных изменений в досье исследуемого лекарственного средства не требуется представлять уведомления о таких изменениях, но у заявителя (спонсора исследований) и (при необходимости) в клиническом центре должна храниться соответствующая внутренняя документация. Во время общего планового обновления досье исследуемого лекарственного средства или внесения существенных изменений в обновленную версию досье исследуемого лекарственного средства следует также включить все произошедшие за данный период незначительные изменения.

240. При внесении изменений в досье исследуемого лекарственного средства определение вида изменений (существенные или несущественные) является ответственностью заявителя или спонсора клинических исследований.

241. Если изменения начинают применяться с начала нового клинического исследования (например, изменение наименования исследуемого лекарственного препарата, новый производственный процесс), уведомление о таких изменениях допускается представлять при подаче заявления на проведение нового исследования. В рамках продолжающегося клинического исследования подаются исключительно уведомления о существенных изменениях в досье исследуемого лекарственного средства.

242. Примеры существенных и несущественных изменений в досье исследуемого лекарственного средства, содержащего синтетические или растительные фармацевтические субстанции, при внесении которых требуется представлять уведомления о существенных изменениях и изменений, при внесении которых не требуется представлять уведомление, приведены в таблице. Приведенный в таблице перечень изменений не является исчерпывающим. Для каждого изменения в досье исследуемого лекарственного средства заявитель (спонсор клинического исследования) должен установить, следует ли рассматривать это изменение в качестве существенного.

Таблица

Примеры существенных и несущественных изменений

в досье исследуемого лекарственного средства, содержащего

синтетические или растительные фармацевтические субстанции,

при внесении которых требуется представлять уведомления

о существенных изменениях и изменений, при внесении

которых не требуется представлять уведомление

Характеристика изменения

Влияние на качество и (или) безопасность

Примеры

да

возможно

несущественные изменения (уведомление не требуется)

существенные изменения (уведомление требуется)

Изменение импорта исследуемого лекарственного средства

x

изменение площадки-импортера

Изменение наименования или кода исследуемого лекарственного средства

x

изменение кода компании, международного непатентованного наименования или торгового наименования в ходе исследования (замена маркировки)

Изменение системы упаковки (укупорки) исследуемого лекарственного средства

x

изменение упаковочного материала, являющегося предусмотренной в досье исследуемого лекарственного средства альтернативой (например, замена блистера на ПЭВП-флакон)

введение новой системы упаковки (укупорки) (например, иной защитный материал, контейнер и (или) материал для разбавленного продукта)

Повторный анализ исследуемого лекарственного средства

x

продление периода повторного анализа на основе схемы, утвержденной в рамках первоначального представления досье исследуемого лекарственного средства

сокращение периода повторного анализа

Изменение процесса производства активной фармацевтической субстанции

x

изменение синтеза на ранней стадии (до исходного материала согласно Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза);

отличающийся способ синтеза (на заключительной стадии);

дополнительная или новая примесь <*>;

расширение критериев приемлемости;

модификация параметров процесса производства (при этом сам процесс производства и реагенты те же);

изменение физико-химических свойств, влияющих на качество исследуемого лекарственного средства (например, распределения частиц по размеру, замена полиморфной модификации и т.д.);

укрупнение процесса производства

изменение процесса производства растительной фармацевтической субстанции или лекарственного растительного препарата

Изменение спецификации активной фармацевтической субстанции

x

добавление испытаний (не связанных с показателями безопасности);

расширение критериев приемлемости;

исключение исследований

сужение критериев приемлемости (не связанных с безопасностью)

Изменение производителя активной фармацевтической субстанции

x

исключение производственной, упаковочной или испытательной площадки (не связанное с безопасностью)

добавление производственных, упаковочных или испытательных площадок;

исключение производственной, упаковочной или испытательной площадки (по соображениям безопасности, при несоблюдении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза)

Изменение процесса производства исследуемого лекарственного средства

x

введение альтернативной производственной площадки в одной компании без изменения требований спецификации исследуемого лекарственного препарата

переход к совершенно новому производителю исследуемого лекарственного препарата

Изменение процесса производства исследуемого лекарственного средства

x

модификации параметров процесса производства (при этом сам процесс тот же);

существенные изменения процесса производства (например, замена сухого прессования на влажную грануляцию, или замена обычной грануляции на грануляцию в псевдоожиженном слое)

укрупнение процесса производства

Изменение спецификации (на выпуск или конец срока годности)

x

ужесточение критериев приемлемости (не связанное с безопасностью);

расширение критериев приемлемости для показателей, имеющих клиническую значимость (например, показателя твердости, влияющего на время распадаемости и (или) растворение in vitro);

добавление испытания (не связанное с безопасностью)

исключение испытаний

Изменение спецификации вспомогательных веществ, если они могут повлиять на функциональные характеристики исследуемого лекарственного средства

x

изменения распределения частиц по размеру, влияющие на растворение in vitro

Изменение срока годности исследуемого лекарственного средства, включая срок годности (срок хранения), после первого вскрытия первичной упаковки или восстановления

x

продление срока годности (срока хранения) и (или) расширение условий хранения на основании дополнительных данных с неизменными спецификациями на конец срока годности, при наличии программы исследований по продлению срока годности (срока хранения), определяющей критерии, на основании которых спонсор расширит срок годности (срок хранения) в рамках продолжающегося исследования, в составе первичной подачи досье исследуемого лекарственного средства, при отсутствии замечаний со стороны уполномоченного органа (экспертной организации) (согласно пунктам 114 - 119 настоящего Руководства)

сокращение срока годности (срока хранения), ужесточение условий хранения;

продление срока годности (срока хранения), при условии что критерии, на основании которых заявитель или спонсор продлит срок хранения в течение текущего клинического испытания, не были представлены или одобрены с первоначальной подачей досье исследуемого лекарственного средства

Значимые изменения состава исследуемого лекарственного средства

x

качественно идентичный, но количественно различающийся состав нефункциональной оболочки таблетки;

изменение состава исследуемого лекарственного средства (включая замену вспомогательных веществ на вспомогательные вещества с теми же функциональными характеристиками (например, разрыхлителя))

изменение формы таблеток с немодифицированным высвобождением (например, изменение формы с круглой на капсуловидную, без какого-либо клинического воздействия (например, профиль растворения новой формы сопоставим со старым))

Изменение аналитической методики для активной фармацевтической субстанции

x

изменение методики, описанной в досье исследуемого лекарственного средства;

новые методы испытаний (например, спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне вместо ВЭЖХ)

новая методика испытаний валидирована и приводит к сопоставимым или лучшим валидационным результатам

Изменение аналитической методики для исследуемого лекарственного средства

x

Изменение аналитической методики для нефармакопейных вспомогательных веществ

x

Сертификат анализа для новой серии исследуемого лекарственного средства

x

новая серия произведена с использованием одобренных процессов и производственных площадок

--------------------------------

<*> Расширение критериев приемлемости для примесей следует обосновать результатами токсикологических исследований (данных).

V. Указания по составлению разделов о химическом и фармацевтическом качестве в досье, применяющиеся в отношении вспомогательных лекарственных препаратов