1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время к наиболее актуальным, с точки зрения частоты употребления и обращения за медицинской помощью в связи с развитием угрожающего жизни состояния в результате отравления, относятся опиоидные наркотические вещества. За последние 20 лет в России отмечается рост числа отравлений опиоидными наркотическими веществами, в том числе и по количеству осложненных форм острых отравлений, и по количеству смертельных исходов. В последние 10 лет наиболее часто используемым токсикантом является синтетическое опиоидное соединение метадон [4, 5, 6, 7, 8].

С практической точки зрения представляется целесообразным перечислить основные названия и синонимы средств, которые относятся к рассматриваемой группе токсикантов.

Синтетические вещества, отличающиеся по структуре от морфина**, но действующие по сходному механизму (через опиоидные рецепторы) относят к опиоидам, среди которых достаточно широко применяется в качестве наркотического средства - синтетическое опиоидное соединение метадон [7].

Способы употребления опиоидных наркотических веществ определяются, как правило, целью их использования. С целью получения наркотических эффектов чаще всего используются инъекционный (внутривенные, подкожные, внутримышечные), ингаляционный (курение), интраназальный (вдыхание и втягивание через нос) пути поступления, значительно реже - оральный (прием внутрь), ректальный, вагинальный.

На долю внутривенного введения приходится около 80% общего числа случаев употребления опиоидных наркотических веществ, а доля интраназального употребления составляет около 15%. Следует отметить, что на клиническую картину указанные пути введения практически не влияют, отражаясь, в основном, на скорости наступления наркотического (токсического) эффекта [7, 8].

Механизм токсического действия. В настоящее время общепризнано, что действие (терапевтическое и токсическое) опиоидных наркотических веществ реализуется с участием трех достаточно подробно изученных "классических" типов опиоидных рецепторов.

(мю)-рецепторы морфинового типа (МОР-рецепторы, ОР3-рецепторы) - почти все эндогенные опиоиды связываются с -рецепторами, но при этом действуют и на другие рецепторы. Известны 2 подтипа -рецепторов ( и ), однако этот факт не имеет клинического значения. -опиоидные рецепторы расположены в головном и в спинном мозге, а также в кишечнике.

(каппа)-рецепторы кетоциклазоцинового типа (КОР-рецепторы, ОР2-рецепторы) - находятся, главным образом, в спинном мозге, антиноцицептивных центрах головного мозга и черной субстанции. При их стимуляции развивается обезболивание на уровне спинного мозга, миоз и полиурия. В отличие от стимуляции -рецепторов для -рецепторов не характерны угнетение дыхания и запоры.

(дельта)-рецепторы (DOP-рецепторы, ОР1-рецепторы) - об этих рецепторах известно мало. Их эндогенными лигандами являются энкефалины.

NOP-рецепторы (ORL1-рецепторы, OP4-рецепторы) - участвуют в анксиолитическом и обезболивающих эффектах, однако клиническая значимость этих рецепторов не определена [2].

Все типы рецепторов широко представлены в легочной ткани. Причем максимальное их количество расположено в пределах стенок альвеол, значительно меньше в гладкой мускулатуре трахеи и крупных бронхов [2].

Дыхательные эффекты опиоидных наркотических веществ связаны со стимуляцией -рецепторов и проявляются в угнетении реакции дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию двуокиси углерода в крови и подавлением дыхательных центров в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, замедленным вдохом и появлением периодического дыхания. Активация -рецепторов может приводить к удлинению экспираторной фазы дыхания. В клинике это проявляется в снижении числа дыхательных движений (вплоть до апноэ) и, первоначально, сопровождается увеличением дыхательного объема, при прогрессировании сменяющимся снижением дыхательного объема. Кроме этого, происходит угнетение кашлевого центра в продолговатом мозге [2, 7, 8].

Седативные эффекты связывают с -рецепторами и -рецепторами. С ними же связывают и миоз. Весьма характерна способность опиоидных наркотических веществ вызывать тошноту и рвоту через стимуляцию хеморецепторов триггерной зоны продолговатого мозга. Действие опиоидов на желудочно-кишечный тракт обусловлено как центральными, так и локальными механизмами (введение налоксона** или ваготомия устраняют эти эффекты) и связано со стимуляцией, в основном, -рецепторов и -рецепторов, что сопровождается подавлением продольной перистальтики тонкого и толстого кишечника, замедлением пассажа его содержимого. Под влиянием опиоидных наркотических веществ нарастает тонус привратника, анального сфинктера, илеоцекального клапана, развивается спазм сфинктера Одди. Все это создает предпосылки к развитию аспирационного синдрома [2].

Мочевыделительная система. Влияние опиоидных наркотических веществ на функцию мочевыделительной системы связано как с центральными, так и локальными механизмами и сопровождается диуретическими, антинатрийуретическими и антикалийуретическими явлениями. Кроме того, они вызывают спазм сфинктера мочевого пузыря. Отмечено прямое нефротоксические действие в виде поражения канальцев, интерстициальной ткани, клубочков и почечных сосудов [2, 8].

Сердечно-сосудистая система. Опиоиды обладают определенным токсическим действием на сердечно-сосудистую систему. Эти вещества вызывают за счет стимуляции n. Vagus брадикардию, которая может быть купирована атропином**, оказывают при введении токсических доз отрицательное хронотропное (вплоть до развития блокад, аритмий - за счет центральных и цитотоксических механизмов), инотропное действие. Кроме того, влияют на периферические сосуды как непосредственно, так и опосредованно за счет стимуляции выделения гистамина. В то же время показано, что опиоиды оказывают протекторное воздействие при ишемии и реперфузии. Преобладающим эффектом опиоидов на сердечную деятельность является появление брадикардии (за счет центральной стимуляции блуждающего нерва) и умеренной гипотензии, в связи с высвобождением гистамина или развитием гиповолемии, также может появиться АВ-блокада [9].

Токсикокинетика. При попадании в организм опиоиды связываются со специфическими опиоидными рецепторами и белками плазмы, быстро покидают кровь и накапливаются в легких, печени, селезенке, почках и мышцах. Они метаболизируются в печени и затем экскретируются (на 90%) с помощью конъюгации с глюкуроновой кислотой почками в течение 1-х суток. Период полувыведения морфина в крови составляет в среднем 3,5 часа (от 1 до 7 часов), объем распределения 3,3 л/кг, связывание с белками плазмы - 20 - 30%. Основными метаболитами являются неактивный морфин-3-О-глюкуронид (65 - 75%), активный морфин-6-О-глюкуронид (0,3 - 33%), свободный морфин, норморфин, норморфин глюкуронид. Героин (диацетилморфин) отличается от морфина в основном фармакокинетически: за счет меньшей полярности и более высокой растворимости в липидах быстрее проникает в головной мозг и ткани, где идет дальнейшее превращение его в морфин. Кроме того, он быстро метаболизируется в крови до 6-моноацетилморфина (активный метаболит с T1/2 = 1,3 ч), который также в тканях деацетилируется до морфина. Кодеин обладает фармакологической активностью сам по себе, кроме того, до 20% его метаболизируется в морфин. Эти особенности метаболизма опиоидов имеют значение для химико-токсикологической клинической и судебно-медицинской диагностики. Метадон (синтетическое опиоидное соединение) быстро всасывается при пероральном приеме и через 15 - 45 минут может определяться в плазме. При пероральном приеме пиковая концентрация держится от 2,5 до 4 часов [7, 8, 10]. Всасывание метадона зависит от нескольких факторов: физико-химических свойств вещества, перистальтики желудочно-кишечного тракта, перфузии кишечника и pH [7, 11]. Средняя биодоступность при пероральном приеме метадона 70 - 80%, эта величина может варьироваться от 36 до 100%. Этот эффект объясняется значительной индивидуальной изменчивостью активности цитохрома P450 3A4, который отвечает за метаболизм метадона [7, 12]. Средний объем распределения составляет 4,0 л/кг (1,9 - 8,0 л/кг), вследствие чего метадон хорошо распределяется по тканям организма [13]. Метадон быстро накапливается в тканях и медленно высвобождается обратно в плазму во время перераспределения и элиминации, тем самым способствуя его длительному выведению. Он хорошо проникает через плаценту, и его концентрация в амниотической жидкости становится равной концентрации в материнской плазме [14]. В плазме крови фракция свободного (несвязанного) метадона составляет в среднем 13%, но может значительно изменяться, разброс может отличаться в четыре раза [2, 7, 15, 16].