Способ применения и дозы лекарственных средств, имеющихся в наличии в РФ

- Рекомендуется применение диазепама** для купирования ЭССП у детей и подростков [488, 489].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Введение диазепама в виде ректального раствора (микроклизмы) в дозе: детям массой до 15 кг - 5 мг; детям массой более 15 кг - 10 мг.

Диазепам** для внутривенного и внутримышечного введения назначается: детям после 30 дня жизни внутривенно медленно 0,1 - 0,3 мг/кг на изотоническом растворе натрия хлорида** в течение 5 минут до максимальной дозы 5 мг. При более быстром введении возможна остановка дыхания, снижение АД и седация. Исходная доза 0,15 - 0,2 мг/кг, максимально 5 мг детям старше 30 дней жизни до 5 лет и 10 мг детям от 5 лет и старше. При неэффективности первого введения возможно однократное повторное введение препарата.

- Рекомендуется применение мидазолама** в различных формах для купирования ЭССП у детей и подростков [490 - 494, 536, 537].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: проведены многочисленные сравнительные рандомизированные исследования по использованию раствора #мидазолама** для внутримышечного и внутривенного введения для купирования эпилептических приступов и эпилептического статуса у детей и подростков [536, 537].

Мидазолам в виде защечного раствора вводится детям от 3 мес до 6 мес (включительно) - 2,5 мг; от 6 мес до 1 года - 2,5 мг; от 1 года до 5 лет (включительно) - 5 мг; от 5 до 10 лет (включительно) - 7,5 мг; от 10 - 18 лет - 10 мг.

#Мидазолам** вводится внутримышечно однократно в дозе 0,2 - 0,3 мг/кг [537]. Разовая доза не должна превышать: для детей до 5 лет - 5 мг (1 мл), старше 5 лет - 10 мг (2 мл); внутривенно 400 мкг/кг.

В проведенных исследованиях внутримышечный #мидазолам** при сравнении с внутривенным диазепамом** показал более короткий интервал начала уменьшения судорог, но не значимую разницу в конечном купировании приступов. Возможно внутривенное введение #мидазолама** 0,2 - 0,3 мг/кг болюсно с последующие инфузией 2 - 10 мкг/кг/мин [537].

- Рекомендуется применение вальпроевой кислоты** для внутривенного введения для купирования ЭС [495 - 498].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Для быстрого достижения концентрации производится внутривенное введение вальпроевой кислоты** в дозе 15 мг/кг болюсно, затем инфузия со скоростью 1 мг/кг/мин [499, 500]. В качестве инфузионного раствора используется изотонический раствор натрия хлорида**, вода для иньекций. Противопоказаниями к применению препарата являются: тяжелые поражения печени, митохондриальные заболевания, печеночная порфирия, метаболические кризы при наследственных болезнях обмена с поражением печени и коагулопатиями. Следует с осторожностью применять при внутричерепных кровоизлияниях.

- Рекомендуется применение #леветирацетама** для внутривенного введения в ситуации невозможности применения пероральных форм препарата, что наблюдается при ЭССП [6, 369, 501 - 505].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: #Леветирацетам** применяется в терапии фокальных приступов с/без перехода в билатеральные тонико-клонические, при миоклонических приступах, при генерализованных тонико-клонических, а также при состояниях, когда использование других противосудорожных препаратов противопоказано. #Леветирацетам** для внутривенного введения официально не разрешен к применению при ЭС, однако так как при ЭС невозможен пероральный прием, соответственно с этой целью препарат может быть применен в/в. Перед применением #леветирацетам** для в/в введения необходимо разбавить растворителем объемом не менее 100 мл. Вводят в/в болюсно в течение 15 минут в дозе 40 - 60 мг/кг, максимальная суточная доза составляет 2000 - 4000 мг. Максимальная скорость введения - 500 мг/мин. Противопоказаниями к применению препарата является тяжелое почечная недостаточность. #Леветирацетам** для внутривенного введения может быть рекомендован при невозможности перорального приема, неэффективности производных бензодиазепина при развитии эпилептического статуса (вторая линия терапии ЭС), в также при состояниях, когда использование вальпроевой кислоты** противопоказано (метаболическая эпилепсия с кризовым течением, соматические заболевания с поражением печени, болезнями крови). С учетом развития жизнеугрожающих состояний на фоне рефрактерного ЭС у детей рекомендовано оформление использования препарата врачебной комиссией ("offlabel").

- Рекомендуется применение #лакосамида** для внутривенного введения в ситуации невозможности применения пероральных форм препарата у подростков старше 16 лет, при развитии рефрактерного ЭС [506 - 508].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: #Лакосамид** официально не разрешен к применению при ЭС, однако так как при ЭС невозможен пероральный прием, соответственно с этой целью препарат может быть применен в/в. Перед применением #лакосамид** необходимо развести в изотоническом растворе натрия хлорида**, либо растворе декстрозы**. Противопоказаниями к применению препарата являются: A-V блокада II - III степени.

#Лакосамид**, по данным Европейского агентства лекарственных средств, зарегистрирован с 4 лет, включая раствор для инфузий. Возможно использование #лакосамида** для в/в введения при суперрефрактерном ЭС у детей и подростков старше 4 лет в дозе 10 - 12 мг/кг при скорости инфузии 0,4 мг/кг/мин, разделенные на две дозы на изотоническом растворе натрия хлорида**, либо растворе декстрозы** под контролем ЭКГ, с обязательным проведением врачебной комиссии и оформлении протокола "offlabel" [548, 549, 553].

- Рекомендуется применение #пропофола** для купирования ЭС в ситуации, когда производные бензодиазепина и в/в ПЭП оказались неэффективны (препарат 3-й очереди выбора) [509, 505, 488, 538].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: #Пропофол** применяется в дозе 1 - 2 мг/кг болюсно (возможно повторное введение) с последующей постоянной инфузией 2 - 12 мг/кг/ч. (повышенная осторожность применения оправдана при дозе более 5 мг/кг/ч) или при достижении на электроэнцефалограмме феномена "вспышка-подавление" [538]. Препарат является анестетиком с очень быстрым периодом полужизни. Может приводить к кардиореспираторной депрессии, непроизвольным движениям, риску синдрома инфузии #пропофола** (особенно при длительном использовании, синдром включает в себя сердечно-сосудистый шок, лактатацидоз, гипертриглицеридемию и рабдомиолиз). При применении пропофола следует тщательно оценивать сопутствующее использование адреномиметиков, глюкокортикостероидов и ингибиторов карбоангидразы. При длительной инфузии (> 24 - 48 ч), следует ежедневно мониторировать pH, креатинфосфокиназу и уровень лактата в крови для ранней диагностики синдрома инфузии #пропофола**.

Комбинация #пропофола** и #мидазолама** в непрерывной инфузии может снизить требуемую дозу и улучшить профиль побочных эффектов при равной эффективности [538].

- Рекомендуется применение #тиопентала натрия** для купирования ЭС - препарат 3 очереди выбора [510 - 513].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: #Тиопентал натрия** применяется болюсно в дозе 1 - 5 мг/кг, с последующей продолженной инфузией 0,5 - 5 мг/кг/час [539, 540].

Агонист ГАМК-А рецепторов. Обладает выраженным противоэпилептическим действием, снижает внутричерепное давление и понижает температуру тела, однако из-за риска тяжелых побочных эффектов препарат следует ограничить тяжелыми случаями рефрактерного статуса. Имеет пролонгированное действие вследствие накапливания в организме. #Тиопентал натрия** может вызывать тяжелую респираторную и сердечно-сосудистую депрессию, склонен к кумуляции (продление времени восстановления и продолжительность интубации после отмены), имеет риск развития пареза кишечника, иммуносупрессии, отека языка и гипернатриемии; индуктор CYP-P450. При суперрефрактерном ЭС возможно повышение дозы в постоянной инфузии в дозе 0,5 - 5 мг/кг/ч. под контролем электроэнцефалографии и поддержания паттерна "вспышка-подавление", желательно в условиях ИВЛ.

- Рекомендуется применение #кетамина** для купирования ЭС - препарат 3 очереди выбора [505, 514, 515].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: #Кетамин** применяется в начальной дозе 0,5 - 1 мг/кг/ч с последующей инфузией и наращиванием дозы 0,5 мг/кг/ч каждые 15 - 20 мин до появления паттерна вспышка-подавление на электроэнцефалограмме при рефрактерном ЭС, продолженной инфузией в дозе 0,5 - 5 мг/кг/ч. Отмена проводится постепенно по 2 мг/кг/ч под контролем электроэнцефалограммы. Антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Имеет короткий период полужизни, преимущественно метаболизируется системой цитохромов Р450. Введение кетамина не требует эндотрахеальной интубации или искусственной вентиляции. Не вызывает кардиореспираторной депрессии, но обладает симпатомиметическим действием, может вызвать тахикардию и другие аритмии, асистолию, повышение АД, увеличение внутричерепного давления; редко используется в качестве монотерапии, обычно сочетается с постоянной инфузией другого анестетика.

- Рекомендуется применение #преднизолона** или #метилпреднизолона** детям с впервые развившимся рефрактерным эпилептическим статусом (New-OnsetRefractoryStatusEpilepticus - NORSE) и эпилептическим синдромом, связанным с фебрилитетом на фоне инфекции (FebrileInfection-RelatedEpilepsySyndrome - FIRES) у детей и подростков [516, 541, 542].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: NORSE и FIRES-синдромы характеризуются рефрактерным течением ЭС и предполагают развитие аутоиммунного процесса, для лечения которого применяется гормонотерапия, при неэффективности препаратов первой и второй линии терапии ЭС. Рекомендовано внутривенное введение #метилпреднизолона** в дозе 10 - 30 мг/кг/д (до 1000 мг в день) в течение 3 - 5 дней, с последующим переходом на пероральный прием #преднизолона** 2 мг/кг/д (не более 60 мг в день) в течение 1 месяца, затем со 2-го по 6-й месяц в дозе от 1 до 2 мг/кг/день (не более 60 мг/день), в зависимости от эффективности лечения. Поскольку #метилпреднизолон** не зарегистрирован для терапии рефрактерного эпилептического статуса (NORSE/FIRES), необходимо оформление врачебной комиссии ("outofflabel").

- Рекомендуется применение высоких доз #иммуноглобулина человека нормального** детям и подросткам с рефрактерным ЭС (синдромами - FIRES и NORSE) с целью купирования статуса [487, 518].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Доза #иммуноглобулина человека нормального**, как правило, составляет 1,2 - 2 г на кг веса в сутки и вводится в течение 3 - 5 дней внутривенно капельно.

- Рекомендуется применение плазмафереза у детей и подростков с рефрактерным ЭС (синдромами - FIRES и NORSE) с целью купирования ЭС [487, 517, 519, 520].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии. Кратность проведения процедуры плазмафереза - 3 - 5 процедур ежедневно.

- Рекомендуется имплантация стимулятора блуждающего нерва при рефрактерном и суперрефрактерном ЭС у детей и подростков [521, 522].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии. Решение об имплантации стимулятора блуждающего нерва принимается с учетом соматического статуса, данных ЭКГ, консилиумом врачей: невролога, нейрофизиолога, анестезиолога-реаниматолога, хирурга.

- Рекомендуется применение кетогенной диеты у детей и подростков с рефрактерным, суперрефрактерным ЭС [522 - 524].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии. Кетогенная диета проводится в отделении реанимации после оценки соматического статуса пациента, при постоянном контроле нутритивного статуса, с привлечением специалиста, имеющего опыт применения кетогенной диеты в педиатрической практике.