Диагностика НБО

Диагностика наследственных нарушений обмена веществ может осуществляться на трех уровнях.

Первый уровень направлен на определение количества метаболитов нарушенных реакций. Он осуществляется с помощью тандемной масс-спектрометрии и высокожидкостной хроматографии органических кислот и газовой хроматографии/масс-спектрометрии мочи. С помощью этого метода диагностируются основные нозологические формы аминоацидопатий, органических ацидурий и болезней нарушения бета окисления жирных кислот. Достоинства заключаются в быстроте и дешевизне исследований, однако, маркеры могут обладать низкой специфичностью. Базовую информацию для дальнейшего диагностического поиска могут дать исследования кислотно-основного состава крови (включающим уровень pH), глюкозы, аммония, лактата, кетонов мочи и печеночного профиля. Одним из наиболее важных тестов является определение уровня сахара крови, так как гипогликемия является одним из частых симптомов НБО, сопровождающихся судорогами.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга может быть эффективна при диагностике НБО из группы лизосомных болезней накопления, пероксисомных болезнях, а также для обнаружения пороков развития мозга и его гипоксически-ишемических поражений.

Второй уровень - исследование активности определенного фермента или группы ферментов.

Третий уровень - ДНК диагностика, направленная на поиск мутаций в генах с помощью автоматического секвенирования по Сэнгеру, или использование метода высокопроизводительного секвенирования (NGS): панели генов, полноэкзомное и полногеномное секвенирование.

Учитывая возможность эффективной патогенетической терапии для некоторых нозологических форм этой группы заболеваний, их диагностику необходимо провести в кратчайшие сроки до появления необратимых повреждений головного мозга. Для нескольких нозологических форм эпилепсий из группы НБО, манифестирующих в неонатальном периоде разработана специфическая терапия, полностью купирующая клинические симптомы. К ним относятся четыре генетических варианта гипомагниемии, пиридоксин зависимые судороги и недостаточность биотинидазы. К возникновению гипомагниемии приводят мутации в четырех генах, продукты которых осуществляют абсорбцию магния в кишечнике или реабсорбцию магния в почечных канальцах, а к возникновению пиридоксинзависимых судорог - мутация в гене ALDH7A1, кодирующем фермент семейства альдегидфосфат дегидрогеназ. Недостаточность этого фермента приводит к накоплению пипередин-6 карбомилата, инактивирующего пиридоксальфосфат. Внутривенное введение электролитных растворов (препаратов магния) при наследственных гипомагниемиях или пиридоксальфосфата при пиридоксинзависимых судорогах полностью купирует симптомы и предотвращает их повторное возникновение. При отсутствии адекватного лечения формируется мышечная гипотония, возникает задержка темпов психомоторного развития и судорожный синдром. Эффективное лечение разработано и для наследственного дефицита биотинидазы - заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования.

- Рекомендовано комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии, а также исследование аминокислот и метаболитов в моче пациенту с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма с целью уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [262, 471].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Тандемная масс - спектрометрия является методом скрининга, направленного на анализ метаболитов, изменение концентрации которых обнаруживается при наследственных аминоацидопатиях, органических ацидуриях и нарушениях бета-окисления жирных кислот, в симптомокомплексе которых наблюдаются судороги.

Судороги являются одним из частых симптомов болезней обмена веществ. Одновременное определение нескольких десятков метаболитов в пятне крови позволяет провести анализ в кратчайшие сроки и спланировать алгоритм молекулярно-генетического исследования, направленного на уточнение нозологической формы и назначение своевременной терапии.

- Рекомендовано комплексное определение концентрации органических кислот в крови и комплексное определение содержания органических кислот в моче методом высокожидкостной хроматографии пациенту с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма с целью уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [263].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендован комплекс исследований для диагностики недостаточности среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот и комплекс исследований для диагностики недостаточности длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот пациенту с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма из группы нарушения обмена жирных кислот и пероксисомных болезней, сопровождающихся судорогами, для уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [264].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Определение метаболитов обмена жирных кислот, прежде всего фитановой кислоты позволяет заподозрить наличие пероксисомных заболеваний и спланировать алгоритм дальнейших поисков генетического варианта на основании использования секвенирования отдельного гена по Сенгеру.

- Рекомендуется исследование кислотно-основного состояния и газов крови ребенку с эпилепсией с подозрением на врожденный дефект метаболизма для поиска этиологии эпилепсии [265].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется исследование уровня молочной кислоты в крови пациенту с эпилепсией с подозрением на митохондриальную природу для уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [266].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: существенное повышение лактата может свидетельствовать о митохондриальной природе эпилепсии.

- Рекомендуется исследование уровня пировиноградной кислоты в крови пациенту с эпилепсией с подозрением на ее митохондриальную природу для уточнения этиологии эпилепсии и подбора терапии [266].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: существенное повышение лактата и изменения соотношения лактата к пирувату может свидетельствовать о митохондриальной природе эпилепсии.